Razionale

Oltre alla presenza sulla superficie dei globuli rossi, gli antigeni del sistema ABO sono espressi sulla superficie di una grande varietà  di cellule umane e tessuti, inclusi le cellule epiteliali, i neuroni sensoriali, le piastrine e l’endotelio vascolare. E’ pertanto plausibile da un punto di vista biologico che il significato clinico del gruppo ABO non sia limitato alla medicina trasfusionale ma coinvolga altri settori. Infatti, esiste una grande quantità  di dati pubblicati nella letteratura medica riguardo il coinvolgimento degli antigeni ABO nello sviluppo di un’ampia gamma di patologie umane, quali le malattie infettive, neoplastiche e cardiovascolari (Franchini M, Mannucci PM. ABO blood group and thrombotic vascular disease. Thromb Haemost 2014;112:1103-1109). Esiste inoltre una forte evidenza riguardo lo stretto legame tra gli antigeni ABO e l’emostasi. E’, infatti, ben noto che negli individui di gruppo non-O (cioè A, B e AB) i livelli plasmatici di fattore von Willebrand (VWF) (una glicoproteina fondamentale per l’adesione piastrinica al subendotelio e carrier del fattor VIII [FVIII] della coagulazione) sono circa il 25% più alti rispetto agli individui di gruppo O (Franchini M, Crestani S, Frattini F, Sissa S, Bonfanti C. ABO blood group and von Willebrand factor: biological implications. Clin Chem Lab Med 2014; 52: 1273-6). Il meccanismo molecolare di questo fenomeno risiede nel fatto che il VWF esprime gli antigeni ABO i quali, in base al tipo di gruppo del soggetto, determinano un differente livello di glicosilazione della molecola, a sua volta correlato con l’emivita e l’attività  di questa glicoproteina. Considerando pertanto la grande influenza del gruppo ABO sull’emivita e clearance del complesso VWF-FVIII, abbiamo recentemente condotto uno studio retrospettivo per valutare se il gruppo ABO fosse implicato nella regolazione dell’immunogenicità  del FVIII, il quale pure esprime gli antigeni ABO in tutti i suoi domini molecolari (Franchini M, et al. Blood group O protects against inhibitor development in severe haemophilia A patients. Semin Thromb Haemost 2017;43:69-74). In una coorte di 209 pazienti con emofilia A grave, abbiamo riscontrato una maggiore frequenza di determinanti antigenici non-O negli emofilici con inibitore rispetto a quelli con inibitore (71% versus 53%). All’analisi multivariata, il gruppo O risultava ridurre di circa due volte il rischio di inibitore. Una possibile spiegazione fisiopatologica di questo dato potrebbe essere legata alla ridotta emivita del FVIII infuso nei pazienti emofilici O versus non-O, con conseguente minor stimolazione del sistema immunitario.

Obiettivi dello studio

L’obiettivo primario del progetto è quello di confermare l’effetto protettivo del gruppo O sul rischio di sviluppare inibitore in una coorte di almeno 600 pazienti (150 con inibitore e 450 senza inibitore) con emofilia A grave, di origine caucasica e reclutati nei centri emofilia italiani affiliati ad AICE. Un altro obiettivo dello studio è quello di valutare l’interazione del gruppo ABO con altri fattori di rischio genetici (il tipo di mutazione F8) ed acquisiti (modalità  e tipo di prodotto FVIII sostituivo) rispetto allo sviluppo di inibitore. Obiettivo secondario è quello di valutare la risposta ad eventuale induzione dell’immunotolleranza (ITI) e la correlazione con il gruppo sanguigno.

Disegno dello Studio

  • Studio retrospettivo osservazionale multicentrico
  • Verranno arruolati i centri emofilia italiani affiliati ad AICE

Materiali e metodi

Popolazione in studio

Pazienti adulti affetti da Emofilia A grave

Criteri di inclusione:

  • Pazienti nati dopo il 1975
  • Gruppo sanguigno ABO noto
  • Emofilia A grave con valori di FVIII compresi <1%
  • Presenza (inibitore confermato da almeno due determinazioni) o assenza di inibitore
  • Origine caucasica
  • Firma del consenso informato

Criteri di esclusione:

  • Pazienti nati prima del 1975
  • Origine non-caucasica
  • Gruppo sanguigno ABO non noto
  • Non disponibilità  a firmare il consenso informato

Dimensione del campione

In base ai risultati dello studio recentemente pubblicato (Franchini et al. Semin Thromb Hemost 2016 [Epub Ahead of Print]) è stata calcolata la dimensione del campione di pazienti da analizzare.

Per raggiungere una potenza (power) dell’80%, con una significatività  standard (P = 0.05), la numerosità  della casistica è stata stimata in 150 pazienti con inibitore. Tenuto conto che questi pazienti rappresentano un terzo della popolazione totale degli emofilici A gravi, la coorte complessiva di pazienti emofilici da arruolare può essere stimata in non meno di 600 individui (150 con inibitore e 450 senza inibitore).

Raccolta dati

Verranno raccolti i seguenti dati dei pazienti che verranno acquisiti attraverso apposite CRF:

  • Anno di nascita del paziente
  • Età  alla valutazione e allo sviluppo di inibitore (se presente) del paziente
  • Stato (vivente o deceduto)
  • Tipo di mutazione F8
  • Gruppo ABO e fenotipo Rh
  • Presenza o meno dell’inibitore
  • Giorni di esposizione allo sviluppo dell’inibitore
  • Titolo e caratteristiche dell’inibitore (persistente o transitorio)
  • Storia familiare positiva per inibitore
  • Prodotto FVIII utilizzato (plasma-derivato o ricombinante)
  • Tipo di regime terapeutico utilizzato (on demand o profilassi)
  • Trattamento intensivo correlato allo sviluppo di inibitore (per interventi chirurgici, emorragie)
  • Immunotolleranza (se presente): schema terapeutico, durata, tipo di prodotto utilizzato e risposta.

I dati acquisiti saranno inseriti in forma anonima in una scheda raccolta dati.

Analisi statistica dei risultati

I risultati verranno valutati con una statistica per dati non parametrici. La significatività  della differenza di prevalenza per l’insieme dei quattro gruppi (A, B, AB e O) nelle due popolazioni in oggetto (emofilici con e senza inibitore) verrà  valutata con il test chi quadro di Pearson a tre gradi di libertà . Verranno effettuati anche confronti binari fra gruppo O e insieme dei gruppi non-O, fra gruppo O e gruppo A e fra gruppo O e B con il test chi quadro di Pearson a un grado di libertà .

Costi

Non sono previsti costi.