Commento a Rescue FVIII replacement to secure haemostasis in a patient with haemophilia A and inhibitors on emicizumab prophylaxis undergoing hip replacement di Elena Santagostino, Maria Elisa Mancuso, Cristina Novembrino, Luigi Piero Solimeno, Armando Tripodi, and Flora Peyvandi. Haematologica March 2019: haematol.2018.215129.

A cura di Antonella Coluccia 

Con l’avvento della profilassi antiemorragica con emicizumab per i pazienti con inibitori, ci sembra importante portare alla attenzione dei nostri lettori questo case report che ci permette di analizzare una situazione critica in corso di intervento di chirurgia protesica dell’anca destra in un paziente emofilico A grave di 56 anni con inibitore ad alta risposta (picco storico del titolo: 126 UB/mL) appunto in profilassi con emicizumab.

Il paziente, che mostrava un fenotipo severo, con importante tendenza al sanguinamento aveva già subito in passato due interventi ortopedici per frattura del femore destro e per impianto protesico totale di ginocchio rispettivamente nel 2002 e nel 2012, per cui era stato trattato sia con rFVIIa che con APCC, anche in maniera sequenziale. Per i dettagli si rimanda all’articolo.

Il paziente, arruolato nello studio clinico HAVEN 1, era in profilassi regolare con emicizumab quando nel 2017 è stato sottoposto all’intervento ortopedico di sostituzione dell’anca destra. Prima dell’intervento chirurgico il paziente presentava un titolo di inibitore pari a 2 UB; in considerazione dell’alta risposta anamnestica, come profilassi anti-emorragica è stato scelto il trattamento con rFVIIa, riservando l’uso del concentrato di FVIII ad eventuali complicanze emorragiche gravi. Non è stata eseguita nessuna profilassi anti-tromboembolica. Ad un bolo e.v. pre-operatorio di rFVIIa alla dose di 98 mcg/kg ha fatto seguito la somministrazione di 82 mcg/kg ogni 3 ore. All’inizio tale trattamento è sembrato efficace con una perdita attesa di 650 mL di sangue. Tuttavia nell’immediato postoperatorio si è assistito ad un calo significativo di Hb (da 12.7 a 7.9 g/dL) e delle piastrine (da 138 a 108×103 mmc).

Da un punto di vista clinico il paziente aveva sviluppato già in prima a giornata dall’intervento un ematoma della coscia destra con un calo ulteriore dell’Hb (6.6 g/dL) nonostante il supporto trasfusionale supplementazione di di globuli rossi concentrati ed il trattamento con rFVIIa in atto. In considerazione del mancato controllo emostatico, alla luce del basso titolo dell’inibitore è stato intrapreso trattamento con concentrato plasma-derivato di FVIII (pd-FVIII), come terapia di “salvataggio” piuttosto che intensificare il trattamento con rFVIIa, allo scopo di evitare il rischio trombotico.

La terapia con pd-FVIII è stata iniziata a 36 ore dall’intervento (115 UI/Kg in bolo e.v. seguite da 3.3-4 UI/kg/ora in infusione continua e.v.). Il monitoraggio laboratoristico dei livelli del FVIII è stato effettuato con test cromogenico usando substrati bovini, con livello target di FVIII al di sopra di 80 UI/dL; in 7° giorno post-operatoriosi è osservata una riduzione del livello del FVIII (24 UI/dL) malgrado l’aumento della dose di pdFVIII i a 6 UI/Kg/ora in infusione continua, a causa della risposta anamnestica dell’inibitore (80 UB/mL).

L’ematoma tuttavia appariva clinicamente risolto ed è stato così proseguito il trattamento con rFVIIa alla dose di 80 mcg/Kg con intervalli di progressivamente allungati (4-6-8 ore) ogni 72 ore. È stato somministrato in associazione acido tranexamico fino alla dimissione ospedaliera dopo 13 giorni dall’intervento.
I parametri della generazione di trombina, rilevati durante la profilassi con emicizumab e nel corso dell’intervento di impianto protesico dell’anca, quando è stato utilizzato il rFVIIa, hanno mostrato un aumento del potenziale di trombina endogena (PTE), nel corso del trattamento per l’intervento rispetto a quanto osservato durante la profilassi standard con emicizumab. Tuttavia, malgrado l’incremento del PTE, il paziente ha manifestato una grave complicanza emorragica. Come riportato da Dargaud et al.(Haematologica. 2018;103(4):e181-e183) anche gli autori di questo caso clinico hanno riscontrato un aumento della generazione di trombina con l’associazione di agenti bypassanti all’emicizumab. Nel caso dei francesi all’emicizumab è stato associato il complesso protrombinico attivato per un evento emorragico intercorrente.

Nell’esperienza descritta è stato scelto il rFVIIa in un setting chirurgico in cui molte variabili influenzano l’outcome clinico del paziente e i risultati ottenuti con il test di generazione della trombina non sono stati in grado di predire la complicanza emorragica. La bassa dose di rFVIIa se è stata utile ad evitare le temute complicanze trombotiche o microangiopatiche, ma non sembra essere stata emostaticamente valida, tanto da richiedere il ricorso al trattamento sostitutivo con concentrato di FVIII, confermatosi come la terapia più efficace in caso di a basso titolo dell’inibitore. Questo case report evidenzia le condizioni cliniche ancora senza sufficienti risposte di cui nei prossimi mesi dovremo necessariamente occuparci e per cui è auspicabile un confronto aperto tra gli esperti di settore.