Commento a cura di Antonella Coluccia

Emicizumab è l’innovativo agente terapeutico ‘non sostitutivo’, recentemente entrato nella pratica clinica anche in Italia per la profilassi nei pazienti affetti da emofilia A grave con inibitore. Come già riportato in precedenti articoli, emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico umanizzato ricombinante che mima la funzione del fattore VIII attivato, in grado di legarsi al fattore IX attivato inducendo l’attivazione del fattore X. Esso garantisce così il processo della coagulazione con la generazione fisiologica della trombina, in assenza del fattore VIII nativo.

Gli studi HAVEN hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco, che si somministra sottocute, dapprima nei pazienti con inibitore, adolescenti e adulti (HAVEN 1) e bambini (HAVEN 2) con un regime di somministrazione settimanale (1,5 mg/Kg, dopo una dose di carico di 3 mg/Kg per 4 settimane), poi anche in quelli senza inibitore, adolescenti e adulti, che nell’HAVEN 3 sono stati trattati con lo stesso regime settimanale (1,5 mg/Kg) o con un regime a dose doppia (3 mg/Kg) ogni due settimane. Di recente l’EMA (European Medicines Agency) ha approvato il farmaco anche per gli emofilici A gravi senza inibitore.

Nuovi interessanti dati clinici su emicizumab emergono dallo studio HAVEN 4, recentemente pubblicato. Si tratta di uno studio di fase 3, multicentrico, aperto, non-randomizzato in due tempi che ha valutato l’efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e la qualità della vita correlata alla salute di un regime di trattamento con emicizumab ogni 4 settimane alla dose di 6 mg/Kg (quattro volte la dose usata nel regime settimanale) per la profilassi negli adulti e negli adolescenti con emofilia A grave con e senza inibitori contro il fattore VIII.

La prima fase dello studio HAVEN 4 è stata disegnata per valutare preliminarmente il profilo farmacocinetico di emicizumab al regime prescelto in una coorte ristretta di 7 pazienti (‘run-in cohort’) arruolati in 3 ospedali (due in Giappone e uno in Spagna). Nella seconda fase sono stati arruolati 41 pazienti (‘expansion cohort’) in 17 ospedali selezionati in Australia, Belgio, Giappone, Polonia, Spagna e USA. L’obiettivo è stato quello di valutare l’efficacia, la sicurezza e il profilo farmacocinetico di emicizumab somministrato con una dose carico di 3 mg/kg settimanali per 4 settimane, seguita da una dose di mantenimento di 6 mg/kg ogni 4 settimane per un periodo totale di 24 settimane.

Per entrambe le coorti i criteri di inclusione prevedevano: emofilia A grave, età ≥12 anni, trattamento con agenti bypassanti o concentrati di FVIII, con un periodo documentato di almeno 24 settimane, e nei pazienti in trattamento episodico, storia di 5 o più sanguinamenti nelle 24 settimane prima dell’ingresso nello studio. I test di screening all’arruolamento prevedevano dati ematologici, funzionalità epatica e renale.

Lo studio preliminare eseguito nei pazienti della ‘run-incohort’ ha confermato il profilo farmacocinetico atteso e la sicurezza del regime di trattamento mediante simulazioni basate su modelli che hanno fornito prove sufficienti per l’apertura della sperimentazione alla ‘expansion cohort’. In questa coorte il tasso annualizzato (ABR) dei sanguinamenti trattati è stato di 2.4 (IC 95% 1.4-4.3). In 23 dei 41 pazienti (56.1%; IC 95% 39.7-71.5) non sono stati riportati sanguinamenti trattati, mentre in 37 (90%; 76.9-97.3) sono stati segnalati da zero a tre sanguinamenti trattati.

L’ABR è risultato 4.5 (95% CI 3.1-6.6) per tutti i sanguinamenti, 0.6 (0.3-1.5), per quelli spontanei trattati, 1.7 (0.8-. 7) per le emorragie articolari trattate e 1.0 (0.3-3.3) per i sanguinamenti trattati in ‘articolazioni bersaglio’.

L’evento avverso correlato al trattamento più frequente è stata la reazione al sito dell’iniezione registrato in 9 su 41 pazienti (22%). Non sono stati riportati eventi trombotici o lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco de novo con potenziale neutralizzante o inibitori del FVIII.

I risultati dello studio HAVEN 4 sono nel complesso assimilabili a quelli ottenuti negli altri studi HAVEN. Gli autori concludono affermando che i dati disponibili confermano che il regime di emicizumab in profilassi ogni 4 settimane è efficace e ben tollerato, indipendentemente dallo stato dell’inibitore, assicurando in entrambi i gruppi di pazienti emofilici A gravi una prevenzione dei sanguinamenti clinicamente significativo. Questo regime dunque potrebbe migliorare la cura del paziente diminuendo il carico del trattamento, aumentando l’aderenza alla profilassi e riducendo potenzialmente lo sviluppo di complicanze.

 


Bibliografia

Pipe SW, Shima M, Lehle M et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol 2019 Apr 16. pii: S2352-3026(19)30054-7.