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I nuovi scenari per l’induzione di immunotolleranza

I nuovi scenari per l’induzione di immunotolleranza

a cura di Giuseppe Lassandro e Paola Giordano

 

Lo sviluppo d’inibitori neutralizzanti il FVIII rende la terapia sostitutiva inefficace e predispone ai sanguinamenti. L’induzione di immunotolleranza (ITI), mediante somministrazione periodica e continuativa di FVIII, è l’unica strategia in grado di annullare la presenza di anticorpi circolanti e garantire la ripresa della terapia sostitutiva. L’ITI è un “percorso” difficile: maggiori infusioni endovenose, elevato impatto economico/sociale della terapia, gestione dei sanguinamenti con agenti bypassanti efficaci (rFVIIa o complesso protrombinico attivato) ma con emivita ridotta…

Il bambino emofilico che sviluppa l’inibitore deve affrontare il percorso d’immunotolleranza al fine di riprendere la terapia sostitutiva e permettere il mantenimento di un adeguato status articolare. Purtroppo gli accessi venosi nei bambini non sono sempre agevoli, specie per infusioni così frequenti come per l’ITI (in tal caso bisogna ricorrere a cateteri venosi centrali o fistole artero-venose), ed il rischio di sanguinamenti articolari nel bambino è maggiore per traumi accidentali, attività ludiche e frequenza delle comunità di pari.

L’avvento di emicizumab (anticorpo monoclonale bispecifico che attiva la coagulazione mimando l’azione del FVIII legando il FIXa al FX senza essere inibito dagli anticorpi anti-FVIII) ha cambiato la storia naturale dei pazienti con inibitore. Una semplice somministrazione sottocute garantisce una profilassi delle emorragie adeguata anche nei soggetti con inibitore.

Non si conoscono, ancora, gli effetti a lungo termine di un’attivazione della coagulazione mediante emicizumab. È possibile che un bambino dai 2 anni di età, e per tutta la vita, possa essere protetto da emicizumab senza sviluppare effetti collaterali ma non abbiamo la certezza. La vita reale e gli studi clinici ci insegneranno quale sarà l’atteggiamento giusto da avere. Nel frattempo, garantire una profilassi delle emorragie ad un bambino con inibitore mediante emicizumab è un’opportunità di grande importanza. A pari modo provare ad eliminare l’inibitore resta un obiettivo da perseguire. Ecco perché alcuni ricercatori americani hanno proposto il protocollo “Atlanta”: utilizzare emicizumab (per la protezione) in associazione all’immunotolleranza (per l’eradicazione dell’inibitore) a basse dosi (massimo tre volte alla settimana). Dai primi dati appare una strategia vincente: riduzione dei costi dell’immunotolleranza e delle infusioni (perché si possono utilizzare protocolli meno intensivi), nonchè riduzione dei sanguinamenti intercorrenti. Anche in questo caso abbiamo bisogno di più informazioni, in casistiche più ampie e con un follow-up più lungo, anche per verificare cosa succede relativamente al mantenimento della tolleranza ottenuta.

E nei paesi dove già il costo di un approccio terapeutico è proibitivo (immunotolleranza) e appare pertanto impossibile utilizzarne due in combinazione (immunotolleranza + emicizumab), come ci si potrebbe comportare?

Un recente studio cinese propone di eseguire un’immunotolleranza a basse dosi (circa 50 UI/Kg ogni 3 giorni) con un FVIII di derivazione plasmatica (meno costoso e, secondo alcuni dati, con maggiori probabilità di successo dell’ITI) in associazione ad un immunosoppressore (a scelta rituximab o cortisone) qualora prima o durante l’immunotolleranza il titolo d’inibitore superi le 40 BU. I risultati dello studio evidenziano che questa strategia permette di raggiungere la tolleranza in breve tempo (circa 14 mesi, ma con già l’80% dei pazienti completamente responsivi ad 8 mesi). Nello studio si ribadisce l’assenza di effetti collaterali e l’abbattimento dei costi.

Da queste letture si conferma che oggi, per le evoluzioni terapeutiche e per i diversi contesti socio-economici, parleremo, ancora più di prima, di differenti “strategie” per l’immunotolleranza piuttosto che di singolo “modello” d’immunotolleranza e che il tentativo di eradicazione dell’inibitore attraverso l’ITI ed il ripristino della terapia sostitutiva con il FVIII restano un cardine della gestione del paziente con inibitore, anche nell’era di emicizumab.

 


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