a cura di Antonio Coppola

I lavori pomeridiani della prima giornata del Convegno si sono aperti con la sessione moderata da Alessandra Borchiellini ed Ezio Zanon, dedicata alle novità nella gestione del paziente emofilico con inibitore, ormai trasferite dai trial clinici alla ‘Real World Practice del 2020’, citando il titolo della sessione e di una delle relazioni. Per questo AICE, con il gruppo di lavoro Linee Guida sta lavorando per aggiornare le proprie raccomandazioni di trattamento, sia nel paziente congenito con inibitore che nei casi di autoanticorpi, di emofilia acquisita, come ci ha illustrato nel primo intervento Massimo Franchini. AICE è stata inserita lo scorso anno dal Ministero della Salute nell’elenco delle Società Scientifiche che, ai sensi della Legge Gelli del 2017, ha facoltà di produrre Linee Guida cui devono attenersi i professionisti, con valenza anche medico-legale. 

L’elaborazione delle Linee Guida, spiega Franchini, dovrà rispondere ad una rigorosa metodologia, che sarà verificata dall’Istituto Superiore di Sanità attraverso la piattaforma del Sistema Nazionale Linee Guida, a livello della quale andranno sottomesse le proposte, che saranno valutate secondo criteri di priorità (a molti dei quali rispondono pienamente le malattie emorragiche congenite) e sottoposte a diversi step di revisione. Il Gruppo Linee Guida dovrà dunque cambiare profondamente il suo approccio di lavoro, apprendendo le metodologie necessarie per realizzare le Linee Guida propriamente dette. In questa direzione il primo obiettivo sarà l’aggiornamento delle Linee Guida risalenti ormai al 2005 per il trattamento dell’emofilia con inibitore. 

A seguire si procederà con gli inibitori acquisiti, ai quali il Gruppo ha dedicato già un notevole impegno, con l’obiettivo di sviluppare documenti di più rapida realizzazione e ampia diffusione, con finalità formative e di condivisione con le altre società scientifiche dei colleghi che spesso per primi vengono a contatto con le nuove diagnosi di emofilia acquisita, internisti, geriatri, oncologi, ginecologi, oltre agli specialisti del laboratorio; tali figure professionali hanno un ruolo fondamentale per il tempestivo riconoscimento di questa patologia potenzialmente molto grave e per l’orientamento dei pazienti ai centri specialistici per la gestione più adeguata. In questo ambito va sottolineato che negli ultimi anni sono stati pubblicati i risultati di nuovi registri che hanno raccolto casistiche significative e che, inoltre, si è reso disponibile un ulteriore prodotto per il trattamento delle emorragie, il susoctocog alfa, fattore VIII porcino ricombinate. Ma la più importante novità ha interessato la gestione dei pazienti emofilici congeniti con inibitore, grazie all’introduzione anche in Italia circa un anno fa di emicizumab, anticorpo monoclonale bispecifico mimetico del fattore VIII (FVIII), primo farmaco a somministrazione sottocutanea nel trattamento dell’emofilia, peraltro con lunga emivita.

Questo farmaco ha reso possibile anche per i pazienti con inibitore una profilassi delle emorragie efficace e ne ha migliorato indiscutibilmente la qualità di vita, ha sottolineato nell’intervento successivo Antonio Coppola. Il Segretario AICE, coordinatore del Gruppo Linee Guida, ha discusso i temi aperti correlati alla profilassi con emicizumab, a partire dal trattamento in caso di emorragie intercorrenti e di procedure invasive, che ha richiesto una revisione degli approcci di gestione, da parte dei medici dei centri, dei pazienti per il trattamento domiciliare e, in particolare, in caso di accesso in emergenza in pronto soccorso, dove si aggiunge l’insidia del possibile mancato riconoscimento dei pazienti per la normalizzazione dei test di laboratorio routinari (APTT e FVIII). A questa revisione e definizione gestionale è stato dedicato un documento redatto dal Gruppo Linee Guida, già sottoposto a valutazione ed approvazione da parte dei Soci nell’aprile scorso, pubblicato sul nostro sito a maggio e aggiornato a settembre. Il documento contiene informazioni e raccomandazioni snelle per la gestione delle emergenze nei pazienti in profilassi con emicizumab, fruibili anche da non specialisti. Per favorirne ulteriormente la divulgazione, in particolare tra i medici dell’emergenza e gli specialisti di laboratorio, ne è stata curata una versione inglese, condivisa con altre società scientifiche (SIMEU, SIMEUP, SIPMeL, SIBioc e SISET) e recentemente pubblicata su Blood Transfusion. Coppola affronta poi i temi che attualmente destano maggiore attenzione nella comunità scientifica, per garantire l’efficacia e la sicurezza del trattamento con emicizumab, in particolare il rischio di trombosi e i casi di morte segnalati, dei quali però non si hanno informazioni per valutare effettive correlazioni con la terapia e in alcuni casi correlati ad utilizzo off-label. Questi eventi sottolineano l’importanza di una farmacovigilanza ampia, accurata e a lungo termine; allo stesso modo è necessario acquisire maggiori informazioni sull’utilizzo di emicizumab in bambini di età inferiore ad un anno, sulla gestione delle chirurgie (in particolare per valutare la possibilità di predire il rischio emorragico e la necessità di trattamento emostatico aggiuntivo) e sull’insorgenza e significato clinico degli anticorpi anti-farmaco, una minoranza dei quali risulta avere effetto neutralizzante. 

Di fronte ai benefici che la profilassi con emicizumab offre al paziente con inibitore, anche e soprattutto attraverso la semplice somministrazione sottocutanea, quale prospettiva assume l’eradicazione dell’inibitore con l’immunotolleranza, approccio impegnativo con infusioni endovenose quotidiane, spesso di lunga durata? A questo nuovo interessante quesito si sono rivolte le riflessioni di Elisa Mancuso, che ha evidenziato come nel paziente in profilassi con emicizumab le emorragie, seppur molto ridotte, non sono azzerate e la loro gestione può non essere ottimale con gli agenti bypassanti, così come complessa e talora non del tutto efficace risulta la copertura emostatica di chirurgie o procedure invasive; ancora, nei pazienti adulti e anziani possono subentrare comorbilità e necessità di terapie concomitanti che incrementano il rischio emorragico e possono condizionare sicurezza ed efficacia del trattamento con bypassanti in associazione ad emicizumab. 

Per questi motivi sarebbe pertanto preferibile ripristinare la possibilità di una terapia sostitutiva con il FVIII eradicando l’inibitore. A ciò si aggiungono evidenze crescenti di ruoli del FVIII al di là delle sue funzioni coagulative, in particolare a livello del metabolismo osseo e del sistema vascolare, che rendono pertanto importante a più livelli ripristinare ‘la presenza’ del FVIII. In ogni caso non è pensabile, nell’era di emicizumab, che l’ITI resti quella che abbiamo praticato fino ad oggi: diversi gruppi stanno disegnando protocolli combinati di trattamento con emicizumab e ITI a regime posologico e, soprattutto, di infusioni ridotto (in genere 3 volte a settimana), in modo da agevolare l’adozione e l’aderenza a queste nuove strategie di eradicazione. 

Si pongono però ulteriori quesiti, in particolare come proseguire il trattamento in caso di eradicazione dell’inibitore, per mantenere nel tempo la tolleranza ottenuta. Sono necessari anche in questo ambito studi accurati e collaborazioni internazionali per provare a dare delle risposte e confermare l’efficacia e la sicurezza dei nuovi protocolli di trattamento. L’interesse per queste importanti novità è stato testimoniato da una vivace discussione che ha fatto seguito agli interventi, durante la quale è stato sottolineato il ruolo dei laboratori e la necessità di definire dei protocolli condivisi e ‘ufficiali’ per le emergenze in quelle nelle realtà assistenziali in cui non siano sempre disponibili la consulenza dello specialista del Centro Emofilia e/o il laboratorio che effettui il metodo cromogenico con reagente bovino che non risente di emicizumab.