a cura di Giuseppe Lassandro, Anna Amoruso, Carmela Pastore, Paola Giordano

L’emofilia è una patologia emorragica, geneticamente determinata, che si caratterizza per la mancata o ridotta produzione di una proteina cruciale nella cascata della coagulazione (il fattore VIII o il fattore IX). La somministrazione endovenosa del fattore carente permette di gestire o prevenire le emorragie. La ricerca in emofilia ha avuto, nel corso degli anni, come obiettivo principale quello di migliorare la terapia sostitutiva endovenosa. Dalla trasfusione di sangue intero e/o di plasma si è passati alla produzione di concentrati di fattore di origine plasmatica. Successivamente, dalla produzione di fattori di origine ricombinante (cioè non da donatore umano ma da tecnologie industriali) si è giunti ad ingegnerizzare fattori a maggiore potenza (lunga emivita).

La terapia sostitutiva endovenosa non è affatto semplice: difficoltà nel reperire gli accessi venosi (specie in età pediatrica), sensazioni dolorose alla venipuntura e possibile deterioramento del letto venoso superficiale nelle terapie croniche (profilassi, immunotolleranza) sono problemi che quotidianamente i pazienti e i loro caregiver devono affrontare con i medici dei Centri emofilia, con il rischio di compromettere la continuità e l’aderenza al trattamento.

Somministrare il fattore carente per via orale e/o sottocutanea garantirebbe, dunque, sicuramente una gestione clinica migliore; ecco perché la ricerca si è rivolta con grande impulso verso la sperimentazione di prodotti con vie di somministrazione alternative.

L’avvento di emicizumab (anticorpo monoclonale bispecifico mimetico del Fattore VIII) ha segnato l’avvio alla terapia sottocutanea anche in Emofilia, al momento prescrivibile in Italia per i pazienti con emofilia A grave con inibitore ad alto titolo. La terapia con emicizumab non è una terapia sostitutiva bensì determina un effetto simile a quello del fattore VIII nella cascata coagulativa che porta all’attivazione della stessa.

Le terapie sottocute, per altre patologie, sono utilizzate da tempo in pediatria e ciò ci permette di fornire alcune “istruzioni per l’uso”.


Dove?

Idealmente, tutti i tessuti sottocutanei con massa sufficiente, in assenza di alterazioni cutanee o edemi, possono essere utilizzati per la somministrazione sottocutanea. Vengono utilizzate di preferenza la fascia antero-laterale esterna della coscia, la fascia laterale dell’addome, lontano dalla zona periombelicale, e la fascia esterna delle braccia. Queste sono le sedi da utilizzarsi esclusivamente per la somministrazione di emicizumab, secondo quanto indicato in scheda tecnica, con l’accortezza di alternare continuamente le sedi di iniezione, per ridurre il rischio di reazioni locali. Dall’esperienza con altri prodotti si può dire che le aree dorsali (regione periscapolare) vengono utilizzate di preferenza l’iniezione di volumi ridotti (0,5-2,5 ml). Spesso viene utilizzata anche la regione sottoclavicolare, a tre dita traverse al di sotto del centro della clavicola. La scelta del sito d’iniezione deve avvenire in funzione della sensibilità locale del paziente e, quando possibile, deve tener conto delle sue preferenze, della sua autonomia (mobilizzazione) e della facilità d’accesso.

Come?

Al fine della somministrazione, oltre al normale materiale da medicazione (soluzione antisettica, compresse di garza), possono essere utilizzati, a seconda dei casi, un ago metallico tra 22 e 27 Gauge, un catetere flessibile in teflon o vialon, o un microinfusore ad alette, un sistema adesivo di fissaggio. Per la somministrazione di emicizumab viene indicato in scheda tecnica un ago metallico di calibro 26 G e di lunghezza 9-13 mm. In altri ambiti terapeutici con somministrazioni ripetute o prolungate, da studi comparativi, i cateteri flessibili sembrano preferibili agli aghi metallici perché possono essere lasciati in situ più a lungo e sembrano essere associati ad un rischio minore di reazioni locali. Il volume massimo di soluzione somministrabile come iniezione sottocutanea singola è di 2,5 ml, mentre per iniezione continua, possono essere somministrati volumi maggiori, abitualmente alla velocità di 1ml/min. La velocità di iniezione non è ben codificata: quella più frequentemente utilizzata negli studi è stata 1ml/min, ma sono state utilizzate portate fino a 25 ml/min. Basse velocità di flusso (tra 1 ml/min e 2 ml/min) sembrano ridurre il rischio di edema locale. Per emicizumab, i volumi di iniezione non sono elevati, specie con le dosi di mantenimento. Viene raccomandato, comunque, di non superare i 2 ml per iniezione, il che equivale alla dose di mantenimento per una persona fino ad 80 Kg.

Dopo aver disinfettato la pelle, sostenere la siringa con una mano, in posizione parallela e tangenziale alla pelle. Con l’altra mano stringere la cute in modo da formare una plica. Effettuare la puntura in modo deciso alla base della piega cutanea. Una leggera aspirazione una volta che l’ago è in sede serve a garantire l’assenza di lesioni vascolari. Se compare immediatamente dolore, è possibile che l’ago sia stato inserito nel muscolo. Se è presente un sanguinamento nel punto d’iniezione, un vaso può aver subito un danno. In entrambi i casi, bisogna ritirare l’ago. L’iniezione deve essere praticata lentamente nel caso della perfusione; il catetere deve potersi muovere liberamente tra la pelle e il muscolo sottostante. Quando tutto il farmaco è stato somministrato, si applica alla base dell’ago un tampone e si ritira l’ago. Piccoli movimenti circolari effettuati con il tampone permettono di rompere il parallelismo dei piani cutanei e di migliorare la diffusione del liquido. In caso di somministrazione di farmaci che possono provocare dolore si può applicare a livello del sito d’iniezione una crema anestetica o un cerotto a base di un anestetico locale (es. lidocaina/prilocaina) un’ora prima della somministrazione. Come già accennato, se si devono effettuare iniezioni ripetute, si può lasciare in sede un catetere corto proteggendolo con una medicazione adesiva trasparente (es. Tegaderm o Opsite) per permettere un’ispezione visiva del punto d’iniezione. Dopo ogni somministrazione, raccordo e catetere vanno lavati con soluzione fisiologica, e quindi chiusi con l’apposito tappo.

Reazioni avverse

Gli eventi avversi imputabili alla infusione sottocutanea riportati in letteratura sono poco numerosi. I più frequenti sono rappresentati dalle reazioni locali nel punto d’iniezione:

  • gonfiore (normale all’inizio della perfusione);
  • edema locale (determinato da cattivo assorbimento, soprattutto in caso di ipoprotidemia; quando la perfusione viene praticata nella zona addominale, l’edema può comparire a livello dei genitali esterni);
  • indurimento (di modesta entità e localizzato per assorbimento ritardato, ma che può diminuire la portata della perfusione);
  • eritema (si possono osservare degli episodi occasionali e variabili a seconda dei prodotti utilizzati);
  • dolore (che può essere di gravità tale da dover ridurre la portata della perfusione);
  • necrosi cutanea locale;
  • infezioni.

Anche nel caso di emicizumab le reazioni locali rappresentano l’evento avverso più frequente e sono riportate nel 19% dei pazienti, tutte non gravi, giudicate di intensità da lieve a moderata e risolte senza necessità di trattamento. Con maggiore frequenza è stato segnalato prurito (7,4%), eritema (5,3%) o dolore (5,3%) nella sede di iniezione.


Per approfondire vedi:

Sul web è possibile trovare tutorial che guidano nella somministrazione sottocute. Ecco un semplice esempio creato dell’Ospedale Humanitas : https://www.youtube.com/watch?v=XRblEXpMxno