a cura di Gabriele Quintavalle

La prestigiosa rivista New England Journal of Medicine ha appena pubblicato i risultati molto incoraggianti con follow-up fino a 3 anni di una sperimentazione su 15 pazienti affetti da emofilia A grave, sottoposti a terapia genica mediante vettore virale (Adenovirus sierotipo 5) contenente un trans-gene codificante una molecola di FVIII “B-domain deleted”.

Questo studio di fase 1-2, iniziato nel 2015 e di cui erano già stati pubblicati i risultati del follow up ad 1 anno (Rangarajan et al. NEJM 2017), prevedeva un’unica infusione del vettore virale per i pazienti suddivisi in 4 coorti a seconda del dosaggio (espresso in “vector genomes” per chilogrammo di peso, vg/Kg) ed il monitoraggio clinico e laboratoristico per valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia.

La risposta sui livelli circolanti di FVIII:C è stata valutata sia con metodo one stage che cromogenico, quest’ultimo considerato più attendibile e conservativo, vista la sovrastima >1.5 volte del metodo one stage.

Se due pazienti (unici rappresentanti delle coorti 1 e 2, a dosaggio più basso) non hanno mostrato alcuna risposta sul FVIII, che persiste su livelli <1%, i pazienti della coorte 3 (7, sottoposti ad un follow up fino a 3 anni) hanno presentato in media un FVIII di 64% alla fine del primo anno, 36% al termine del secondo ed ancora 33% alla fine del terzo anno. In questi pazienti, quasi tutti in profilassi continua, sospesa al momento dell’arruolamento, tale risposta ha ridotto drammaticamente il numero di eventi emorragici e la necessità di infusioni di FVIII on demand, in entrambi i casi del 96% rispetto all’anno recedente, con assenza totale di sanguinamenti in 6/7 pazienti.

Anche i 6 pazienti appartenenti alla coorte 4 (follow up di 2 anni) hanno presentato una risposta considerevole sui livelli di FVIII (21% e 15% alla fine del rimo e secondo anno) con conseguente riduzione del 92% di eventi emorragici (67% di pazienti esenti da emorragie) e del 95% del numero di infusioni rispetto all’anno precedente l’arruolamento.

La fluttuazione dei livelli di FVIII ha mostrato un caratteristico andamento, con un lungo periodo (20-28 settimane) di aumento graduale fino a raggiungere un picco, per poi decrescere altrettanto lentamente. Gli autori spiegano tale comportamento con l’espressione del gene in diverse linee cellulari con emivita differente (granulociti prima, globuli rossi in un secondo momento ed infine gli epatociti).

Riguardo alla sicurezza, 11/15 pazienti hanno mostrato un aumento di ALT considerato significativo (>1.5 volte il valore basale), per cui, secondo protocollo sono stati sottoposti a terapia con glucocorticoidi. L’anomalia di laboratorio si è risolta in tutti i pazienti ed è stata considerata comunque di lieve entità. Di 3 eventi avversi considerati seri, solo uno (ricovero per iperpiressia, cefalea e mialgie risolte in 48 ore) è stato correlato al trattamento (gli altri due eventi erano interventi di artroprotesi per artropatia emofilica pre-esistente).

In conclusione, il follow up “prolungato” di questa sperimentazione mostra risultati molto positivi ed incoraggianti in termini sia di laboratorio ma soprattutto clinici, con una drastica riduzione del numero di eventi emorragici (assenti per la maggior parte dei pazienti) e delle infusioni di concentrato, che fanno pensare al superamento delle difficoltà presentate dalla terapia genica per l’emofilia A, in particolare per le grandi dimensioni del gene F8. Dal punto di vista della sicurezza, inoltre, non emergono al momento segnali di preoccupazione.

Ovviamente sarà necessaria un’osservazione ancora più prolungata per risultati a lungo termine ed ulteriori studi che possano spiegare la variabilità interindividuale riscontrata nella risposta sui livelli di FVIII ed in generale nel comportamento biologico dei vettori virali.


Bibliografia

Pasi et al. Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2020; 382:29-40
DOI: 10.1056/NEJMoa1908490