a cura di Anna Chiara Giuffrida

Dopo il benvenuto e l’introduzione al 13th Annual Congress of the European Association for Haemophilia and Allied Disorders (The Hague, 5-7 Febbraio 2020), il Congresso si è aperto con una Sessione dal titolo “Why technology is our natural future” in cui lo Speaker,  l’artista e accademico Koert van Mensvoort, ha intrattenuto l’audience con immagini e video a dimostrare come la tecnologia sarà nel futuro sempre di più a fianco dell’uomo e che natura e tecnologia si fonderanno. In campo medico: l’uso dei robot in chirurgia, l’uso di “più mani” ad aiutare il lavoro del fisioterapista, l’uso di protesi al posto della sedia a rotella per i pazienti amputati e così via…

La seconda sessione è stata dedicata agli scenari terapeutici attuali e futuri che stanno galvanizzando il mondo dell’emofilia!

La Prof.ssa Flora Peyvandi ha presentato quelle che sono le attuali terapie in emofilia. Negli ultimi 10 anni, il trattamento dell’emofilia è migliorato considerevolmente: grazie a nuovi farmaci, si è potuto ottimizzare la cura del paziente affetto da emofilia senza e con inibitore.
Tra le attuali nuove opzioni terapeutiche, interessanti i prodotti “ad emivita prolungata” (EHL) e le innovative terapie non sostitutive. I prodotti EHL prolungano l’emivita del fattore VIII/IX tramite pegilazione o fusione con proteine (frammento Fc delle Ig o albumina) e comprendono più concentrati già in commercio o che saranno a breve a disposizione di clinici e pazienti. I prodotti a lunga emivita, rispetto ai farmaci standard, permettono un miglior controllo dei sanguinamenti grazie ad un trough level più elevato, richiedono un minor numero di somministrazioni, proteggono maggiormente il paziente dai traumi e permettono un regime personalizzato di cura. Rimangono da chiarire l’incidenza di inibitori con l’uso di questi nuovi prodotti e, per quanto riguarda la pegilazione, gli eventuali eventi avversi a lungo termine. Molte sono le domande aperte: “Che fattore VIII utilizzare? Standard o a lunga emivita? E quale tra quelli a lunga emivita?
I fattori da considerare nella scelta sono: sicurezza, efficacia e costi. La Prof.ssa Peyvandi ha poi focalizzato l’attenzione sui farmaci non sostitutivi. Tra questi, il fitusiran è in studio clinico di fase III, così come concizumab e PF-06741086 mentre per SerpinPC è stato arruolato il primo paziente (studio clinico di fase II).

Gli anti-TFPI hanno il vantaggio della via sottocutanea di somministrazione, sono utilizzabili in pazienti con emofilia A e B con e senza inibitore; rimangono, tuttavia, da verificare alcune problematiche (i rischi di trombosi arteriose, il monitoraggio della terapia, la mancanza di “reversal antigens”). Rimangono alcuni punti aperti per i farmaci non sostitutivi: come valutare l’efficacia? come personalizzare la cura e con quali outcomes? I PUPs come dovrebbero essere trattati, con farmaci sostitutivi o non sostitutivi? E in caso si tratti un paziente con questi farmaci innovativi, quale concentrato di fattore va usato in caso di sanguinamento? Nei pazienti con inibitore, come cambierà l’approccio all’ITI?

Interessanti gli interventi sulla terapia genica. Il Dr. Peter Collins ha sottolineato che, già negli anni ’70, un lavoro pubblicato su Science aveva ipotizzato una futura terapia genica, capace di migliorare le condizioni cliniche di alcuni difetti genetici dell’uomo, prevenendo e correggendo le manifestazioni cliniche di alcune malattie caratterizzate da un difetto monogenico. La storia dei primi trials ha fatto però i conti con le complicanze gravi come la leucemia. Tra il 1989 ed il 2016 sono stati comunque condotti più di 2300 trials clinici, tra cui circa 130 con l’uso di virus adeno-associati, AAV, (sono stati approvati circa 30 studi di terapia genica con AAV, senza tossicità a lungo termine o tossicità correlata al vettore). In questo scenario, l’emofilia sarà probabilmente. Attualmente più studi clinici sono in corso:

  • nell’emofilia B fino a 68 pazienti sono trattati in fase 1; più di 150 pazienti sono stati arruolati in studi di fase III. Sono stati utilizzati differenti isotipi di AAV, e differenti dosaggi (2e11-2e13);
  • nell’emofilia A, fino ad oggi, circa 40 pazienti sono stati trattati con somministrazione intravenosa di vettori AAV differenti a dosaggi di 5e11-6e13 con dei risultati incoraggianti per quanto riguarda i livelli di fattore VIII raggiunti ed il miglioramento della qualità di vita.

In questo scenario, sono ancora aperte delle domande. È possibile un secondo trattamento? Bisogna considerare le problematiche relative a preesistente immunità anti-AAV oltre che le implicazioni derivanti dalla sieroconversione dopo il primo trattamento di terapia genica. Ci sono delle opzioni terapeutiche possibili (immunoassorbimento, plasmaferesi, l’uso di sierotipi non-cross reattivi o l’uso di una nuova generazione di vettori).
Fondamentale è l’approccio al paziente che sarà sottoposto a terapia genica: deve essere informato in maniera completa (come lavora il gene trasferito, come viene somministrato, i controlli clinici richiesti, i possibili benefici clinici 3 la variabilità dei risultati nonché i possibili rischi).
Ma quali sono i pazienti candidati a terapia genica? Probabilmente coloro predisposti ad un significativo progresso terapeutico; quei pazienti che richiedono una miglior protezione rispetto al trattamento precedente (pazienti molto attivi, pazienti con incremento di sanguinamenti in un quadro di artropatia o per anticoagulazione concomitante, pazienti anziani); pazienti in difficoltà a proseguire il trattamento usuale o che dovrebbero diventare indipendenti da una profilassi continua.
È da considerare comunque la variabilità delle risposte alla terapia genica: ci sono fattori paziente-dipendenti (età, livelli di vWF e gruppo sanguigno, differenze nel metabolismo e clearance del fattore, lo status epatico, le differenti risposte immunitarie) o fattori correlati al trattamento (differenti capsidi, processi di produzione del vettore, differenze nella trasduzione del vettore, differente espressione di fattore VIII o IX, per esempio).
Ci sono anche delle problematiche di laboratorio nel determinare i livelli di FVIII e FIX (il metodo one-stage fornisce dei livelli di fattore VIII 1,65 volte più alti rispetto al metodo cromogenico). Tra le complicanze, un aumento delle transaminasi, può comparire tra le 4 e le 10 settimane dall’inoculazione del vettore, è dose-dipendente e transitoria. Viene trattato con steroidi a basso dosaggio, tuttavia può portare ad una ridotta espressione dei livelli di fattore.

La terza sessione dei lavori ha focalizzato l’attenzione sui PUPs e sui pazienti pediatrici.

Nadine Gretenkort Andersson ha presentato due casi per illustrare due scenari di emofilia nel periodo perinatale.
Un neonato affetto, infatti, può presentarsi senza una storia di emofilia e lo scenario sarà differente rispetto ad un neonato che ha una storia familiare nota. I “casi sporadici” costituiscono circa il 50-60% delle attuali emofilie e sono diagnosticati dopo un sanguinamento. Circa il 20% di questi bambini con emofilia moderata-severa soffrono di una grave emorragia nel periodo perinatale. Le emorragie sono a carico dei tessuti molli ma quelle più temute e che richiedono un pronto intervento terapeutico sono quelle intracranche e quelle viscerali.
Nelle famiglie con storia di emofilia, il tipo di parto (fisiologico piuttosto che cesareo) è il primo argomento da affrontare. Se è noto che devono essere evitati i parti strumentali con forcipe o ventosa, recenti studi hanno dimostrato come l’incidenza di sanguinamento intracranico sia attorno al 2% sia per i parti fisiologici sia nel caso sia necessario un cesareo. L’emorragia intracranica è la complicanza più temuta nel periodo neonatale per mortalità, morbilità e sequele neurologiche; deve essere pertanto riconosciuta quanto prima e trattata adeguatamente.
D’altra parte, attualmente non è raccomandata la profilassi di routine nei neonati per una serie di problematiche (mancanza di accessi venosi, rischio di sviluppare inibitore) ma potrebbe essere una futura opzione alla luce dei nuovi farmaci.

La Dr.ssa Elisa Mancuso ha sottolineato le difficoltà ed i rischi nel trattamento dei pazienti mai trattati (PUPs): il trattamento dei PUPs rimane il momento più cruciale nella cura del paziente con emofilia.
Le terapie sostitutive rappresentano una sfida per i difficili accessi venosi ed il rischio di sviluppare inibitore. L’introduzione dei long-acting potrebbe risolvere in parte il problema degli accessi venosi tuttavia il bambino ha una clearance accelerata e gli studi sui PUPs sono ancora in corso.
Le terapie non sostitutive potrebbero offrire alcuni vantaggi: non si somministrano per via endovenosa, la profilassi potrebbe iniziare al momento della diagnosi posticipando inoltre l’esposizione al fattore VIII/IX e sono efficaci anche in presenza di inibitore. Ma non possono essere utilizzati per un sanguinamento attivo, non sono terapie on demand e non si possono aggiustare le dosi e le somministrazioni.
In caso di inibitore poi, si stanno aprendo numerose questioni, come nel caso di emicizumab ed ITI. Perché tentare un’immunotolleranza nei pazienti con inibitore che ora hanno visto cambiare la loro qualità di vita con la terapia non sostitutiva? Perché le famiglie ed i pazienti dovrebbero accettare una ITI? Ed i costi della ITI sono tuttora giustificati? In realtà l’opinione scientifica è concorde nel favorire un’ITI, perché comunque gli eventi emorragici ed eventuali chirurgie necessitano di un approccio sostitutivo, perché non bisogna dimenticare i rischi trombotici con l’uso di aPCC e perché si potrebbero trovare degli schemi di ITI più gestibili in concomitanza con emicizumab. Si sta quindi discutendo come praticare una ITI oggi, con le nuove opportunità terapeutiche; sono in corso degli studi per approfondire questo argomento.

L’opportunità di proporre la terapia genica nei bambini con emofilia è stata affrontata da Rieke van der Graaf: la terapia genica rappresenta probabilmente una realtà: in altre malattie, i bambini sono inclusi nei trials che usano la terapia genica con il vettore AAV. Tuttavia l’aspetto etico non va dimenticato, dal momento che nel mondo dell’emofilia, sono presenti trattamenti efficaci e già consolidati. Il Sig. Smit, coordinatore della società olandese, ha portato il pensiero dei pazienti e delle famiglie: per gli emofilici, per i loro partners e per le loro famiglie, è un periodo veramente eccitante per le novità terapeutiche che sono all’orizzonte. È anche vero che l’approccio dei pazienti alle terapie future riflette le esperienze del passato e che circa il 75% del mondo non ha ancora accesso alle terapie per l’emofilia.