a cura di Gabriele Quintavalle

Dopo un’interessante e suggestiva dissertazione del Prof. Lenting sulle modalità di monitoraggio delle nuove terapie non sostitutive, la seconda giornata si conclude con un’ampia sessione dedicata alla malattia di von Willebrand (VWD).

Degno di nota nella presentazione di Lenting è l’interessante concetto dell’attività “FVIII equivalente” di molecole come emicizumab, anti-TFPI e fitusiran e delle difficoltà nel misurarla in laboratorio. I test globali come la generazione di trombina ci danno un’idea della risposta emostatica al farmaco ma, nel caso dell’emicizumab, è stato provato che, alle stesse concentrazioni di farmaco, l’attività FVIII-equivalente varia anche in modo considerevole (dal 10 al 100%) a seconda della metodica utilizzata (test basati sull’aPTT, o test di generazione di trombina con diversi agonisti). Sono in corso studi su modelli animali che in futuro potrebbero apportare un’importante contributo.

Un caso clinico su un paziente con VWD ed inibitore apre le presentazioni dedicate alla malattia di von Willebrand. La seconda relazione, del Prof. Leebek da Rotterdam, è incentrata sul ciclo naturale della patologia con la gestione di varie problematiche che si presentano diverse nelle varie fasi. Un esempio è l’età infantile, in cui la presenza di sanguinamenti “specifici“ per questa epoca di vita (sanguinamento al taglio del cordone ombelicale, cefaloematoma, emorragie dopo venipunture o vaccini ecc.) sono molto frequenti e, annoso problema, non sono contemplati nei vari “Bleeding Scores”, con la necessità di sviluppare un questionario dedicato ai bambini. Riguardo le pazienti di sesso femminile, si sa che uno dei sintomi più frequenti è la meno-metrorragia (81% in uno studio olandese) ma quello che stupisce è l’elevata necessità di trattamento farmacologico (solo il 20% delle pazienti non trattate) e di isterectomia (circa il 20% secondo il medesimo studio). Una review molto recente mostra che anche le complicanze emorragiche post-partum sono molto frequenti nelle donne con VWD (circa il 35%), con una percentuale molto simile nelle pazienti sottoposte a preparazione antiemorragica e in quelle non trattate preventivamente, a prescindere dal tipo di parto. Giungendo all’età adulta, infine, è noto che i livelli di VWF (soprattutto Antigene) aumentano con l’età, secondo alcuni studi addirittura anche oltre il 10% ogni decade. Questo incremento, però, non sembra modificare significativamente il fenotipo emorragico. Le cause non sono note, si ipotizza il ruolo di una ridotta clearance, o un’elevata secrezione del VWF ed un suo rilascio dall’endotelio danneggiato per possibile aterosclerosi. Un’altra ipotesi riguarda il ruolo delle varie comorbilità che possono associarsi nell’età avanzata, le più frequenti di natura cardiovascolare (ipertensione, dislipidemia, vasculopatia cerebrale) che possono aumentare i livelli di VWF.

La Dr.ssa Lavin successivamente, presenta l’ampia e documentata esperienza dei Centri Irlandesi su una condizione che, secondo le raccomandazioni più recenti, acquista un’autonomia sempre maggiore: il cosiddetto “Low von Willebrand” che si riferisce alle persone con livelli di VWF tra 30 e 50%, appena al di sotto della norma ma non così bassi da essere definiti una malattia di von Willebrand conclamata. Sebbene ci sia una grande variabilità del fenotipo, una buona parte di questi pazienti presenta sintomi emorragici (la cui tipologia è sovrapponibile a quella dei pazienti con malattia conclamata), con un punteggio all’ISTH-BAT che non correla con i livelli di fattore. Ovviamente non tutti i pazienti con livelli “borderline” di VWF sanguinano, anche perché rappresentano una discreta percentuale nella popolazione generale (basti pensare alle persone con emogruppo 0). Il meccanismo alla base di questa differenza non è noto. Si ipotizza il ruolo di una concomitante coagulopatia più “subdola” (ad esempio disordini dell’emostasi primaria o della fibrinolisi), anche perché i soli livelli di fattore (basti pensare che la quasi totalità di questi pazienti mostra un FVIII nella norma) non giustificano Bleeding Score che in alcuni casi superano i 10-15. Da un punto di vista patogenetico, solo pochi pazienti presentavano mutazioni tipiche del VWD tipo 1 o 2, compatibili con una rapida clearance. Il meccanismo alla base sembrerebbe essere correlato maggiormente ad una ridotta sintesi/secrezione ma ovviamente i lati da chiarire sono molti. A favore di questa ipotesi è anche l’ottima e duratura risposta alla DDAVP che mostra in pratica la totalità dei pazienti.

In definitiva, il consiglio generale è quello di dare importanza all’anamnesi ed alla sintomatologia, ancora prima che ai livelli di fattore, in attesa di maggiori conoscenze dal punto di vista fisiopatologico.