A cura di Gabriele Quintavalle e Antonio Coppola

In queste settimane ferve l’attività delle Società scientifiche del settore ematologico e, in particolare, di emostasi e trombosi, riguardo all’approfondimento sui rari eventi trombotici associati a piastrinopenia correlati ai vaccini anti-SARS-CoV-2 a base di vettori adenovirali ricombinanti (AstraZeneca e Johnson&Johnson), al fine di divulgare corrette informazioni e sviluppare indicazioni per la gestione di questa condizione spesso molto grave, ora definita “Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia” (VITT).

L’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), a integrazione del comunicato diffuso il 9 aprile scorso, di cui abbiamo dato notizia in queste pagine, il 20 Aprile ha pubblicato un ulteriore documento allo scopo di fornire una guida sulla diagnosi ed il trattamento della VITT1, da utilizzare per la gestione dei sospetti eventi trombotici in soggetti sottoposti di recente ai vaccini AstraZeneca e Johnson&Johnson.

Il documento ISTH è organizzato in quattro step che si riferiscono ad una flow-chart diagnostico-terapeutica relativamente semplice, proprio affinché le informazioni siano ben definite.

Si parte dall’identificazione dei soggetti a rischio di VITT. Il sospetto si fonda sulla comparsa di sintomi/segni suggestivi di tromboembolismo (ad esempio, ma non solo, cefalea grave e persistente, associata o meno a disturbi del visus, crisi convulsive; dolore addominale intenso e persistente; dolore o tumefazione degli arti inferiori; dispnea e dolore toracico) in un periodo tra il 4° ed il 28° giorno dalla somministrazione di uno dei suddetti vaccini; casi di VITT, infatti, non sono stati riportati dopo i vaccini a mRNA (Pfizer e Moderna). Solo se entrambe le condizioni (clinica e tempo di insorgenza) sono presenti, viene raccomandato di procedere al secondo step, vale a dire le indagini per la diagnosi di VITT: esami strumentali (in particolare angio TC) del distretto interessato ed emocromo per valutazione della conta piastrinica.

Se vi è evidenza di trombosi associata a piastrinopenia (conta <150×103), la VITT è possibile e si procede con lo step 3 di ulteriore valutazione diagnostica: in primo luogo, i test di ricerca degli anticorpi anti-PF4, prima con il test ELISA; in caso di positività, la VITT è verosimile, va avviata la terapia e, ove possibile, eseguito test funzionale di conferma, per escludere falsi positivi. In assenza di disponibilità del test per anticorpi anti-PF4, il riscontro di un marcato incremento del D-dimero (>4 volte il limite) pone alto sospetto di VITT e induce a trattare la condizione come tale.

L’ultimo step riguarda il trattamento della VITT, che si fonda da un lato su una terapia anticoagulante che eviti eparina (sia non frazionata che a basso p.m) e dicumarolici, ricorrendo a fondaparinux, argatroban o un anticoagulante diretto (DOAC), se la conta piastrinica è >50.000/mmc e in assenza di emorragie significative; dall’altro, su un’azione immunomodulante con immediata somministrazione di Ig e.v. ad alte dosi considerando anche terapia steroidea per conta piastrinica <50.000/mmc. In caso di piastrinopenia grave (<30.000) vanno considerate la plasmaferesi e la somministrazione di concentrato di fibrinogeno per mantenere livelli >1 g/L.

Il documento sottolinea di riferirsi ad un esperto in emostasi e trombosi e di verificare l’aggiornamento della guida, visto che le indicazioni sulla gestione della VITT sono in continua evoluzione.

Sulla scorta di recenti pubblicazioni in letteratura, il documento ISTH evidenzia come i meccanismi patogenetici della VITT siano riconducibili a quelli della piastrinopenia da eparina (Heparin-Induced thrombocytopenia, HIT) ovvero lo sviluppo a seguito di uno stimolo immunologico, di anticorpi diretti contro il PF4. Per questo, il trattamento della VITT si ispira sostanzialmente a quello della HIT.

In conclusione, i membri del Comitato internazionale che ha redatto queste indicazioni, ribadiscono l’estrema rarità di questi eventi e raccomandano fortemente la vaccinazione contro SARS-CoV-2, alla luce di un rapporto rischio-beneficio favorevole.

Nelle ultime settimane sono stati pubblicati diversi case report che documentano la genesi immunologica degli eventi trombotici correlati al vaccino. Citiamo in particolare due articoli pubblicati sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine.

Greinacher et al. hanno effettuato test ELISA e funzionale per ricerca di anti-PF4 in una serie di 11 pazienti con eventi trombotici o emorragici in diverse sedi (trombosi dei seni venosi cerebrali, vasi splancnici ed embolie polmonari; un paziente con emorragia cerebrale; alcuni con CID) occorse tra 5 e 16 giorni dalla vaccinazione. Tutti i soggetti sono risultati positivi per gli anticorpi 2.

Dati simili sono stati riportate da Scully et al, con il riscontro di anticorpi in 21 dei 23 pazienti che avevano presentato eventi trombotici ed emorragici in un periodo tra 4 e 24 giorni dopo la vaccinazione (dei due restanti, uno presentava test dubbio). Caratteristicamente, tali pazienti avevano elevati livelli di D-dimero, con fibrinogeno nella norma. Gli Autori sconsigliano in questi pazienti trasfusioni di piastrine e raccomandano l’utilizzo di anticoagulanti non eparinici 3.

Già lo scorso 1 Aprile, la Società Tedesca per lo studio dell’Emostasi e Trombosi (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung, GTH) aveva pubblicato sulla rivista Hämostaseologie un documento con indicazioni per la diagnosi e terapia delle trombosi in sedi atipiche associate a piastrinopenia dopo vaccino AstraZeneca 4, che il documento ISTH qui presentato indica tra i suoi riferimenti.

Gli Autori raccomandano attenzione a sintomi insorti tra 4 e 16 giorni dalla vaccinazione, potenzialmente riconducibili ad eventi trombotici o emorragici. Una volta evidenziato l’evento clinico associato a piastrinopenia, viene raccomandato di procedere con i test diagnostici per una sindrome “HIT-like”. Molto rilievo è dato alle problematiche diagnostiche, sottolineando che non tutti i test immunologici per la ricerca di anti-PF4 sul mercato sono affidabili nel riscontrare gli anticorpi, anche negli eventi correlati alla vaccinazione con AstraZeneca. Accertata la positività per i test ELISA, si raccomanda di procedere con un test funzionale di conferma (heparin-induced platelet activation, HIPA oppure serotonin-release assay, SRA). Le indicazioni terapeutiche sono le stesse riportate dall’ISTH.

Anche la GTH ribadisce la rarità degli eventi avversi e che la vaccinazione con AstraZeneca resta consigliata, visti i ben più rilevanti benefici che offre nella prevenzione delle forme gravi di COVID-19. Vengono sconsigliate profilassi antitrombotiche con eparina o fondaparinux, anche in soggetti con trombofilia o altre condizioni predisponenti trombosi, alla luce dei meccanismi totalmente differenti nella VITT. Tali farmaci potrebbero anzi favorire lo sviluppo di anticorpi. Viene tuttavia consigliata una profilassi con anticoagulanti orali in soggetti ad alto rischio trombotico (immobilizzazione ecc.) che presentino febbre alta o altri sintomi influenzali dopo la vaccinazione. Infine, viene raccomandata una diagnosi differenziale con altre cause di trombosi, specie in caso di sedi atipiche, come le microangiopatie trombotiche.

LA Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e Trombosi (SISET), dopo i due comunicati già diffusi sul proprio sito, ha pubblicato il 15 Aprile  un position paper sulla rivista Blood Transfusion riguardo alla gestione delle trombosi cerebrali e splancniche associate a piastrinopenia nei soggetti vaccinati con Vaxzevria 5. Nel ribadire l’ipotesi patogenetica correlata agli anti-PF4, il testo sottolinea comunque che vi sono alcuni casi con test negativo. SISET, pertanto, propone una flow-chart di trattamento sostanzialmente sovrapponibile a quella ISTH per i casi anti-PF4 positivi (o per i quali il test non sia disponibile), ma contempla anche i casi negativi, nei quali può essere utilizzata eparina, preferenzialmente a basso p.m. Il limite inferiore della conta piastrinica permissivo di anticoagulazione è posto a 20.000/mmc. Viene indicato, inoltre, uso preferenziale di argatroban nei casi con funzione renale compromessa (GFR<30 mL/min) o emorragia cerebrale, mentre non è consigliato l’uso dei DOAC per l’indicazione non riconosciuta in molti paesi e difficoltà di somministrazione in pazienti non coscienti.

Infine, ISTH ha diffuso un video tutorial attraverso la loro Academy, dal titolo “Recommendations for the clinical and laboratory diagnosis of vaccine‐induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) for SARS‐CoV‐2 infections: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Platelet Immunology” che è possibile visionare a questo link

 


Per approfondire…

  1. The ISTH releases interim guidance on vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). 20 Aprile 2021
  2. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Apr 9. doi: 10.1056/NEJMoa2104840. Epub ahead of print. PMID: 33835769.
  3. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, Goldblatt D, Kotoucek P, Thomas W, Lester W. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa2105385. Epub ahead of print. PMID: 33861525..
  4. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, Albisetti M, von Auer C, Ay C, Korte W, Scharf RE, Pötzsch B, Greinacher A. Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis following AstraZeneca COVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH. Hamostaseologie. 2021 Apr 1. doi: 10.1055/a-1469-7481. Epub ahead of print. PMID: 33822348.
  5. Gresele P, Marietta M, Ageno W, Marcucci R, Contino L, Donadini MP, Russo L, Tiscia GL, Palareti G, Tripodi A, Mannucci PM, De Stefano V. Management of cerebral and splanchnic vein thrombosis associated with thrombocytopenia in subjects previously vaccinated with Vaxzevria (AstraZeneca): a position statement from the Italian Society for the Study of Haemostasis and Thrombosis (SISET). Blood Transfus. 2021 Apr 15. doi: 10.2450/2021.0117-21. Epub ahead of print. PMID: 33871350.
  6. Sachs UJ et al., Recommendations for the clinical and laboratory diagnosis of vaccine‐induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) for SARS‐CoV‐2 infections: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Platelet Immunology. ISTH Academy. Nazy I. 04/22/21; 321926