a cura di Gabriele Quintavalle

Il pomeriggio della prima giornata si è aperto con una sessione che, in un momento storico di grandi cambiamenti nel trattamento dell’emofilia, ha puntato l’attenzione su alcune delle attuali sfide terapeutiche, ancora oggetto di dibattito in mancanza di chiare evidenze ed orientamenti condivisi. Si tratta di ‘hot topics’, e non solo riguardo a temi emersi recentemente, a seguito delle novità terapeutiche introdotte nella comune pratica clinica, ma anche ad aspetti ben noti che stanno subendo una rivisitazione alla luce delle nuove opportunità di gestione e trattamento.

Massimo Morfini ha illustrato le attività del Gruppo di Lavoro ‘Farmacocinetica’ (PK) di cui è coordinatore. La PK riveste oggi un ruolo fondamentale nella personalizzazione del trattamento del paziente emofilico in profilassi, al fine di conseguire i migliori risultati possibili, in termini di prevenzione delle emorragie e del danno articolare e di miglioramento della qualità di vita. Evidenze crescenti mostrano il ruolo di determinanti genetici nella variabilità della PK di diversi prodotti utilizzati per la terapia sostitutiva e in questa direzione il GdL ad hoc, costituito dall’AICE, si sta muovendo producendo risultati di assoluto interesse, in particolare sviluppando la proficua collaborazione che AICE ha, da anni, intrapreso con il gruppo di ricerca del prof. Bernardi dell’Università di Ferrara. Ne è testimonianza la recente pubblicazione di un lavoro su Thrombosis and Haemostasis1 che riporta i risultati di uno studio, frutto di tale collaborazione, cui hanno partecipato alcuni Centri AICE, in cui si riportano i risultati di un’analisi circa l’influenza di alcuni polimorfismi genici del recettore dell’asialoglicoproteina (ASGR), noto per avere un’elevata affinità per il Fattore (F) VIII circolante, sui parametri di PK. Le analisi di PK di concentrati di FVIII ‘full-lenght’ in 32 pazienti con emofilia A grave e moderata con livelli basali <2% sono state studiate in relazione ai differenti genotipi, dovuti a polimorfismi della regione 5’ non tradotta del gene della subunità 2 di ASGR (ASGR2). I risultati hanno evidenziato che alcuni parametri, principalmente, emivita e “mean residence time” (MRT) sono significativamente correlati al genotipo ASGR21.

Successivamente, è stato disegnato lo studio “Genotype and PK Hemophilia B International Study” (GePKHIS), condotto sotto l’egida dell’AICE, che ha affrontato analoghe problematiche in emofilici B. I risultati di questo studio, che ha valutato il ruolo delle varianti missense a carico del sito di attivazione del FIX sulla distribuzione del nonacog alfa e, di conseguenza, sulle variabili PK, sono stati appena pubblicati su Journal of Thrombosis and Haemostasis.2 Studi di espressione genica delle varianti causa di malattia nei 30 pazienti arruolati (emofilici B gravi o moderati con livelli di FIX <3%) e il dosaggio dell’antigene del FIX (FIX:Ag), nonché dell’attività coagulante (FIX:C), hanno dimostrato che mutazioni diverse associate a ridotti livelli di FIX:C determinano la sintesi di variabili quantità di materiale proteico e, di conseguenza, differenti livelli misurabili di FIX:Ag. Lo studio di PK ha dimostrato che livelli più elevati di FIX:Ag endogeni migliorano la distribuzione del FIX infuso e, pertanto, influiscono positivamente sull’emivita e il MRT, che risultano prolungati nei pazienti recanti mutazioni del sito di attivazione2.

Su questa scia, il GdL PK ha proposto un nuovo studio volto a esplorare i determinanti di PK del concentrato di FVIII ricombinante a emivita prolungata che utilizza la tecnologia di fusione con il frammento Fc delle IgG1 (efmoroctocog alfa). Molti Centri AICE hanno, infatti, inviato i dati per la valutazione di PK di pazienti in trattamento con questo prodotto e, in alcuni casi, anche dati di confronto con la PK del concentrato utilizzato prima dello switch. Lo studio ha ricevuto l’egida di AICE ma non è ancora iniziato, in quanto sono necessari finanziamenti ad hoc per eseguire gli impegnativi studi di biologia molecolare previsti. Analogamente, è stata da poco presentata una proposta di studio multicentrico sulla PK di simocotocog alfa, anche in questo caso partendo da dati già raccolti dai Centri. Lo studio è in valutazione da parte del GdL Studi Clinici, cui seguirà il successivo iter di approvazione previsto dal Regolamento AICE.

Renato Marino ha presentato alcuni dati relativi a “esperienze real life nell’utilizzo di emicizumab”. Ha, innanzitutto, ricordato che i soci AICE sono stati recentemente invitati a partecipare a una survey, proposta dal GdL Linee Guida, sulla profilassi con emicizumab allo scopo di valutare le opinioni e le esperienze personali, confrontandole con quanto emerso dalle risposte a un analogo questionario sottoposto ai Soci un anno fa circa. I risultati mostrano una maggiore confidenza nell’utilizzo del farmaco, anche in pazienti con emofilia A grave senza inibitore. Tra le motivazioni che più spesso inducono i clinici a iniziare la profilassi con emicizumab in bambini vi sono: uno scarso patrimonio venoso, difficoltà di gestione della profilassi con concentrati di fattore carente, una frequenza emorragica non soddisfacente. Il 50% degli specialisti, rispetto al 35% dello scorso anno, ha dichiarato di valutare l’inizio della profilassi con emicizumab in bambini subito dopo la diagnosi di emofilia. La mancanza di dati sui PUPs (pazienti mai trattati con concentrato di FVIII), tuttavia, è una delle questioni che richiedono dati ulteriori. Un articolo di Young fornisce informazioni circa protocolli utilizzabili nella pratica clinica3 che non risultano, tuttavia, conclusive. Ci si augura, dunque, che lo studio AICE “Studio osservazionale retrospettivo-prospettico multicentrico sull’efficacia e sicurezza di emicizumab in bambini affetti da emofilia A grave che iniziano precocemente la profilassi” (HAEM-CHILD), recentemente approvato, possa contribuire a chiarire i dubbi ancora esistenti e fornire informazioni utili in questo ambito. I risultati della survey mostrano, ancora, come la scelta della profilassi con emicizumab negli adolescenti/adulti sia dettata da motivazioni analoghe a quelle dei bambini, cui si aggiunge il riscontro di artropatia ingravescente. Tra le questioni che ancora suscitano perplessità, a causa dei limitati dati disponibili, la survey segnala il trattamento ottimale delle emorragie intercorrenti e la gestione della chirurgia in pazienti in profilassi con emicizumab. Marino ha, tuttavia, presentato alcuni dati ‘real-world’, recentemente pubblicati, che aggiungono qualche informazione su questi aspetti. Uno studio prospettico condotto in Israele su 70 pazienti con emofilia A grave con e senza inibitore in profilassi con emicizumab seguiti per almeno 18 mesi, ha dimostrato che il 61% della popolazione in studio ha manifestato almeno un episodio emorragico, per lo più secondario a trauma. Tuttavia, sono anche riportati eventi spontanei in pregresse target joint. Il rischio di sanguinamento non era correlato al titolo di inibitore e aumentava con l’età4. Dati sulla chirurgia in pazienti in profilassi con emicizumab emergono, invece, dalla pubblicazione dell’esperienza del centro di Indianapolis. Per tutte le chirurgie maggiori (5 in 5 pazienti) veniva utilizzato trattamento emostatico aggiuntivo, mentre il 45% delle chirurgie minori (9/20 in 17 pazienti) veniva inizialmente affrontato senza terapia sostitutiva aggiuntiva, anche se questa si rendeva necessaria nel 45% dei casi (4/9). Gli Autori concludevano evidenziando la necessità di ulteriori dati per definire le dosi ottimali e la durata di trattamenti emostatici aggiuntivi in caso di chirurgia in pazienti in profilassi con emicizumab5.

Marino ha anche evidenziato come restano aperte numerose questioni relative alla sicurezza a lungo termine di emicizumab quanto a rischio cardiovascolare, specie in pazienti non più giovanissimi, circa l’efficacia a lungo termine nella prevenzione del danno articolare, anche in considerazione dei possibili effetti sul metabolismo dell’osso dovuti alla carenza di FVIII che, utilizzando emicizumab, non viene più sostituito. Dubbi riguardano anche la possibile perdita della tolleranza immunologica al FVIII in pazienti che abbiano eradicato l’inibitore mediante trattamento di immunotolleranza (ITI), che eseguano profilassi con emicizumab e non vengano più esposti a concentrati di FVIII. Non vi sono, al momento, dati che possano indirizzare la scelta e le modalità di somministrazione di concentrati di FVIII in concomitanza alla profilassi con emicizumab, allo scopo di instaurare, nei PUPs, o mantenere la tolleranza al FVIII in pazienti con inibitore che abbiano eseguito con successo un trattamento di ITI.

Infine, ma non di secondaria importanza, è la necessità di operare il monitoraggio laboratoristico con metodo cromogenico utilizzando reagenti di origine bovina per la misura del FVIII. Ciò può rendere più complessa la gestione delle emorragie e, soprattutto, della chirurgia. A tale proposito, oltre l’80% dei partecipanti alla survey ha riconosciuto che questi casi devono essere gestiti presso Centri che si avvalgano di un laboratorio in cui questa metodica sia disponibile, possibilmente anche in emergenza.

Ezio Zanon ha affrontato il problema dell’“eradicazione dell’inibitore nell’era della terapia non sostitutiva”. La disponibilità di emicizumab e la possibilità di instaurare regimi di profilassi efficace anche in pazienti con inibitore può far sorgere, infatti, il dubbio sull’effettiva necessità di intraprendere un trattamento di ITI, unica strategia sinora disponibile per eradicare l’inibitore. Va considerato, infatti, l’impegno gravoso richiesto da questo trattamento, non sempre coronato da successo, spesso di lunga durata e con regimi che richiedono infusioni endovenose frequenti (da giornaliere a 3 volte a settimana), tanto da rendere spesso necessario il posizionamento di un accesso venoso centrale o il confezionamento di una fistola artero-venosa, per garantire un accesso venoso stabile. Dubbi si pongono anche su come proseguire il trattamento dopo eventuale risposta completa all’ITI: profilassi con FVIII? con o senza emicizumab?

A fronte di tali incertezze vi sono le evidenze di oltre 40 anni di esperienza clinica sull’ITI, che si sono arricchite, proprio in questi giorni, della pubblicazione dei risultati finali del Registro Italiano PROFIT (PROgnostic Factors in Induction of immune Tolerance),6 raccolta retrospettivo-prospettica dei trattamenti condotti da 26 Centri AICE tra il 1995 e il 2015, con successivo follow-up fino al 2018. Dei 137 pazienti con emofilia A grave e inibitore ad alto titolo che hanno eseguito un primo regime di ITI, 51% ha ottenuto successo completo e 16% una risposta parziale. Nel complesso, dunque, due terzi dei pazienti hanno avuto la possibilità di ripristinare la risposta clinica al FVIII e la profilassi, peraltro in maniera duratura, visto che recidive di inibitore, con un follow-up mediano di ben 120 mesi, si sono verificate in meno del 3% dei casi. L’ITI è stata eseguita utilizzando, per lo più, prodotti ricombinanti, prevalentemente lo stesso concentrato associato allo sviluppo di inibitore, con regimi a dose di FVIII elevata (circa 200 UI/Kg/die) o intermedia (100 UI/Kg/die, in oltre il 40% dei casi). Il Registro ha permesso di definire fattori prognostici di successo dell’ITI, quali: un titolo di inibitore a inizio dell’ITI <10 BU/mL, meglio se <5BU/mL, un picco storico di inibitore <200 BU/mL e, in particolare, un picco di inibitore in corso di ITI <100 BU/mL. Un ulteriore dato originale emerso in questo studio è rappresentato dal ruolo prognostico del tipo di variante del gene F8 esibito dal paziente. Le varianti non-null (missense, piccole inserzioni e piccole delezioni) si associano a probabilità di successo di oltre 4 volte superiore rispetto alle mutazioni null (ampie delezioni, inversioni introniche, varianti nonsense e mutazioni di splicing). Nel complesso, questi 4 fattori, combinati in uno score prognostico, mostrano un potere predittivo positivo che supera 80%. Altro dato interessante è rappresentato dalla correlazione del successo a ITI con l’assenza di emorragie e altri eventi avversi durante il trattamento, che possono rappresentare altrettanti stimoli immunologici, interferendo con l’eradicazione dell’inibitore. In conclusione, le informazioni fornite dal Registro PROFIT possono risultare di grande utilità anche oggi, nell’era della terapia non sostitutiva, sottolineando il ruolo della profilassi delle emorragie in corso di ITI e consentendo di individuare i pazienti con maggiori probabilità di successo.

D’altra parte, l’esistenza di questioni ancora da chiarire, riguardo alla profilassi con emicizumab, quali: una più agevole gestione dei sanguinamenti e delle chirurgie, nonché delle comorbilità e, non ultima, la non eleggibilità dei pazienti con inibitore alla terapia genica, supportano l’importanza di eradicare l’inibitore mediante trattamento di ITI. Pubblicazioni recenti, comprese le linee guida inglesi, indicano l’opportunità di procedere ad almeno un tentativo di ITI7,8. In questa prospettiva, emergono proposte di schemi di ITI che “si adeguano” al nuovo scenario terapeutico, integrando l’eradicazione dell’inibitore con la terapia non sostitutiva. Sarebbe così possibile utilizzare regimi meno impegnativi di ITI, con dosi più basse di concentrato rispetto a quanto raccomandato in passato (ad esempio il “protocollo di Atlanta” prevede l’utilizzo di 50-100UI/Kg di concentrato di FVIII 3 volte a settimana, in associazione alla profilassi con emicizumab) con la possibilità di modulare le dosi e la frequenza delle infusioni in base all’andamento clinico durante l’ITI. In ogni caso, ha concluso Zanon, sarà necessario raccogliere evidenze di efficacia e sicurezza di questi nuovi regimi di trattamento. Al momento, sono in corso almeno tre diversi studi che prevedono l’associazione di ITI ed emicizumab, i cui risultati potranno meglio indirizzare i clinici nelle scelte da operare nella comune pratica clinica.

La sessione si è conclusa con l’intervento di Cristina Santoro su un tema particolarmente “caldo”, per la complessità della gestione clinica e la scarsità delle indicazioni della letteratura: “L’inibitore nell’emofilia B”. I dati epidemiologici circa questa complicanza sono molto variabili nelle diverse casistiche pubblicate. Certamente si verifica con minore frequenza rispetto all’emofilia A, ma si riportano prevalenze dal 3,8 al 23% nelle forme gravi, con circa l’80% dei casi ad alto titolo. Elemento distintivo, rispetto all’emofilia A, è la possibile insorgenza di due gravi complicanze: reazioni anafilattiche, che insorgono in associazione alla comparsa dell’inibitore, e lo sviluppo di sindrome nefrosica durante l’ITI. 

Tali evenienze rendono molto complicata la gestione dei pazienti e l’eradicazione dell’inibitore. Dalla recente analisi del registro internazionale PedNet, relativa a 154 pazienti con emofilia B grave seguiti per almeno 50 ED, si rileva che 14 avevano sviluppato inibitore, di cui il 50% ad alto titolo, con un’incidenza cumulativa del 9.2%. Accanto al noto ruolo del genotipo (rischio di inibitore più elevato per varianti caratterizzate da ampie delezioni del gene F9 e mutazioni nonsenso), l’unico fattore di rischio significativo era rappresentato dalla familiarità per inibitore. reazioni anafilattiche si verificavano nel 28% dei casi9.

Riguardo all’ITI, alcuni registri, come quello Nord-Americano, segnalano un’elevata incidenza di eventi avversi (65% circa) richiedendo, in una elevata percentuale dei casi la sospensione del trattamento. Di recente sono stati, tuttavia. pubblicati i dati preliminari di uno studio osservazionale internazionale (B-Natural Study) che sembrano più incoraggianti. Di 224 pazienti inclusi nello studio, 29 avevano sviluppato inibitore e 22 hanno intrapreso almeno un tentativo di ITI. La percentuale di risposta è stata del 50%, sicuramente più alta rispetto ad altre casistiche, sebbene con un’incidenza di reazioni allergiche del 41% e di sindrome nefrosica nel 22.5% dei casi10. In conclusione, ha sottolineato Santoro, i dati sono purtroppo esigui per poter definire quantomeno delle linee di indirizzo sulla gestione dell’ITI nei pazienti con emofilia B e inibitore. Ciò emerge anche dalle recenti linee guida della World Federation of Hemophilia che, sostanzialmente, non forniscono indicazioni circa l’inizio e le modalità di ITI. Ci si auspica, pertanto, che farmaci non sostitutivi, utilizzabili anche in pazienti con emofilia B e inibitore, confermino i risultati di efficacia e sicurezza che emergono dai trial clinici attualmente in corso per essere introdotti nella pratica clinica, in modo da apportare un miglioramento nella gestione di questi pazienti e assicurare loro una migliore qualità della vita.