A cura di Emanuela Marchesini

La sessione inaugurale del Convegno Annuale AICE 2021 è stata dedicata alla pandemia da COVID-19. Il Presidente Emerito dell’AICE, Pier Mannuccio Mannucci, e la Presidente Angiola Rocino, che l’hanno moderata e ne hanno curato il programma scientifico, hanno voluto l’intervento di esperti prestigiosi, per fare il punto su tematiche di profondo impatto, oggetto di intenso dibattito nella comunità scientifica. Mentre i progressi della campagna vaccinale ci lasciano ben sperare in un ritorno alla normalità, molti sono ancora i temi caldi che necessitano di risposte adeguate e scientificamente corrette di fronte al bombardamento mediatico che ha accompagnato questo periodo e che continua a perpetrare i suoi effetti, spesso deleteri, a causa di strategie di comunicazione volte più al sensazionalismo che a fornire informazioni adeguate. La sessione ha voluto perciò riportare al centro il ruolo insostituibile della scienza, per lanciare messaggi chiari che possano servire da lezione da tenere a mente per il futuro.

La Prof.ssa Alessandra Bandera ha aperto la sessione con un’interessante relazione in cui ha tracciato un bilancio delle lezioni apprese nel corso dei 20 mesi di pandemia da COVID-19 e della campagna vaccinale.

La prima riflessione da farsi è che la pandemia è frutto della globalizzazione, rappresentando una vera e propria sfida per tutta l’umanità. Trattandosi di una zoonosi viene, inoltre, inevitabilmente richiamato alla mente un altro aspetto meritevole di riflessione: la profonda interconnessione tra mondo umano e ambiente e il concetto di One Health. Non vi è dubbio, infatti, che l’approccio alla gestione della salute dell’uomo debba essere globale e non possa prescindere dalla salvaguardia della natura e dal rispetto del mondo animale e dell’ambiente, in generale. La seconda lezione da tenere a mente, che l’andamento della pandemia ci ha, ancora una volta, ricordato, è la capacità dei virus di mutare, testimoniata dal succedersi di diverse ondate, associate alla comparsa e diffusione delle varianti, più ‘efficienti’ nella trasmissione dell’infezione e più aggressive, aspetto questo fondamentale anche per lo sviluppo di nuovi vaccini. La terza lezione, che abbiamo appreso a nostre spese, riguarda i farmaci e soprattutto la loro tempistica di utilizzo nelle varie fasi di malattia. Sebbene le indicazioni della letteratura non evidenzino, al momento, alcun vantaggio clinico dall’uso di antivirali, idrossiclorochina, plasma iperimmune e interferone, non si può escludere che nuove valutazioni, con la definizione di outcome più adeguati e più ragionate tempistiche di intervento, possano farci recuperare un potenziale ruolo almeno per alcuni di tali approcci terapeutici e gestionali. Il fattore tempo, cruciale per l’efficacia degli interventi terapeutici, e lo stesso andamento della pandemia, hanno poi messo in luce la grave carenza strutturale nel nostro Paese relativamente all’organizzazione della ‘medicina del territorio’ che richiede, è evidente, un forte potenziamento e una più spiccata professionalizzazione, per poter essere in grado di far fronte a emergenze, come quella che abbiamo vissuto, ed essere in grado di dare risposte rapide e adeguate. Per quanto riguarda i vaccini, se da una parte ne sono stati sviluppati diversi e a tempo di record, dall’altra occorre sottolineare come sia urgente renderli disponibili per tutta la popolazione mondiale e per tutte le fasce d’età vaccinabili. L’andamento della campagna vaccinale ha, inoltre, evidenziato come i problemi di adesione della popolazione siano, in larga parte, dovuti a errori nella comunicazione e alla diffusione, attraverso canali difficilmente gestibili, di informazioni errate. Infine, ha sottolineato Bandera, la pandemia ha anche evidenziato il ruolo fondamentale della ricerca e dello scambio di informazioni tra i ricercatori. Di qui la necessità di creare collaborazioni sempre più efficienti tra clinici, scienziati, ricercatori di base che cooperino nello sviluppo di piattaforme comuni e integrate, per il progresso di una ricerca, sempre più specialistica, e in grado di rispondere alle esigenze dei singoli e della comunità.

Massimo Franchini ha voluto riportarci alcune riflessioni riguardo all’uso del plasma iperimmune nella gestione dei pazienti con COVID-19, tra esperienza e evidenze. La sua è una vera testimonianza da protagonista di quanto accaduto: dall’idea di ricorrere all’uso del plasma di convalescenti, all’impegno per lo sviluppo delle procedure di produzione, all’acquisizione e analisi dei risultati ottenuti. Franchini rievoca il senso di impotenza dei primi terribili giorni dell’esplosione della pandemia, con gli ospedali sommersi da un numero crescente di pazienti e il desiderio di dare un contributo in quella situazione così disperata. Da un articolo preliminare pubblicato su Lancet e ricordando quanto messo in atto durante alcune pandemie del passato, lavorando insieme al collega Perotti di Pavia e con il supporto del Centro Nazionale Sangue (CNS) per la definizione dei criteri di qualità della produzione, si è quindi dato il via all’utilizzo clinico del plasma iperimmune con risultati rivelatisi subito incoraggianti in una fase, ricorda Franchini, in cui nessun approccio terapeutico poteva essere sostenuto da chiare evidenze. Ecco, quindi, che si è montato un inevitabile dibattito mediatico, tra fautori e detrattori, con la diffusione non di rado di ‘fake news’ riguardo al plasma, come presunti costi elevati (in realtà in Italia il plasma è gravato soltanto dal prezzo del costo di cessione) o complicanze ed effetti collaterali (gli organi regolatori USA hanno dimostrato un’incidenza di reazioni avverse <1%). Ma l’aspetto che più vale la pena di sottolineare è che il plasma iperimmune è stato oggetto nell’arco di poco più di un anno di molte pubblicazioni di studi originali e review sistematiche. Se la letteratura ha concluso che il suo utilizzo non apporti significativi benefici clinici, bisogna, tuttavia, anche considerare, ha sottolineato Franchini, come gli studi siano molto eterogenei e spesso non tengano conto del titolo anticorpale presente nel plasma; ancora, altri elementi di discussione derivano dalla dose per Kg di plasma utilizzato (è stata prevista negli studi l’infusione di una dose standard di 200-300 ml, indipendentemente dal peso del paziente), dalla necessità di valutare l’area geografica di provenienza dei donatori (in considerazione delle varianti, è importante utilizzare il plasma nella stessa area geografica in cui è stato raccolto) e, infine, il timing di somministrazione che, come per gli anticorpi monoclonali, deve essere precoce per ottimizzarne l’efficacia. A conclusione del suo intervento, Franchini ha sottolineato che, indipendentemente dalle evidenze del suo ruolo nel COVID-19, il plasma iperimmune resterà, comunque, il primo approccio da seguire, in caso di una futura pandemia, in attesa che la ricerca faccia il suo corso e identifichi le più efficaci strategie di intervento.

Raimondo De Cristofaro ha, quindi, affrontato il tema della trombocitopenia trombotica indotta da vaccino (VITT), che ha generato grandi apprensioni nel pieno della campagna vaccinale, ripercorrendo le tappe che hanno portato a riconoscere questa complicanza e a identificarne il meccanismo patogenetico. Prima EMA, in Europa, e poi FDA negli USA hanno individuato la comparsa di pochi, ma insolitamente gravi e concentrati nel tempo, casi di trombosi in sedi atipiche (cerebrali e splancniche), associati a piastrinopenia verificatisi, per lo più, in donne tra i 18 e i 48 anni, dopo 5-24 giorni dalla somministrazione di vaccini a vettore adenovirale (AstraZeneca e Johnson&Johnson), in assenza di altre condizioni predisponenti a trombosi. Per primi colleghi tedeschi hanno, quindi, evidenziato che tale complicanza è correlata a meccanismi immunologici simili a quelli riscontrati nella trombocitopenia indotta da eparina con trombosi. In questo caso la produzione di anticorpi anti-PF4 sembra essere mediata dall’adenovirus utilizzato come vettore, con formazione di immunocomplessi che attivano le piastrine, inducono la liberazione ulteriore di citochine procoagulanti e determinano l’innesco della coagulazione. E’ ipotizzabile che l’adenovirus vettore del vaccino si leghi ai recettori CAR (Coxackie-Adenovirus Receptors), presenti sulle piastrine e sulle cellule endoteliali, in maniera analoga a quanto avviene nel corso dell’infezione ad opera di molti ceppi di adenovirus e coxakievirus, che li utilizzano per entrare nelle cellule da infettare. Simili recettori sono presenti anche su diversi tipi cellulari, a livello del cervello, del cuore e dell’intestino. A seguito della vaccinazione, è quindi possibile che in alcuni individui, il legame a questi recettori rappresenti il trigger per l’attivazione delle piastrine e per l’instaurarsi di uno stato protrombotico, con il rilascio di PF4 e polianioni.

La sessione si è conclusa con la relazione del Prof. Giuseppe IppolitoGli studi sui vaccini a vettore adenovirale: evidenze e limiti“. Venuti all’attenzione generale in occasione dell’attuale pandemia, questi vaccini sono in realtà in studio da circa tre decenni, soprattutto in ambito oncologico, grazie alle proprietà oncolitiche degli adenovirus. Le tecniche di produzione, peraltro, sono relativamente a basso costo e semplici da implementare. Riguardo ai vaccini contro SARS-CoV-2 esistono, al momento, 7 approcci differenti con diversi target virali e non vi è dubbio, secondo Ippolito, che le conoscenze acquisite nel corso della campagna vaccinale, in particolare riguardo alle complicanze, compresa la VITT, permetteranno di valutare con maggiore attenzione i vaccini in sviluppo, in modo da produrne di sempre più sicuri. L’esperienza oggi maturata ha, inoltre, evidenziato come l’outcome da considerare non è la risposta cellulare B da essi indotta, ma quella T immunomediata. Ne deriva l’importanza di sviluppare modelli integrati di ricerca circa la risposta immunitaria. Sono attualmente in studio 64 vaccini a vettore adenovirale, di cui 21 già in fase clinica. Tra i problemi riscontrati, Ippolito sottolinea quelli derivanti dall’eterogeneità dei modelli di studio nonché quelli di purezza legati alla loro produzione in siti e con tecnologie differenti. Nonostante questi limiti, è indubbio che gli studi per la produzione dei vaccini a vettore virale anti-SARS-CoV-2 daranno un impulso enorme anche allo sviluppo di vaccini antitumorali.

Il Prof. Ippolito ha quindi accennato al vaccino a vettore adenovirale italiano, GRAdCOV2, i cui dati di efficacia e sicurezza appaiono in linea con quelli degli altri vaccini già disponibili. Ha presentato, inoltre, una rassegna su recenti dati di letteratura real-world circa l’efficacia dei diversi vaccini, le prospettive di vaccinazione eterologa prime-boost (la combinazione cioè di una seconda dose di vaccino a mRNA dopo una prima dose di vaccino adenovirale) e le possibili complicanze, quali l’associazione dei vaccini a mRNA con la miocardite e la VITT. Riguardo a quest’ultima, ha, infine, incoraggiato le società scientifiche degli specialisti della coagulazione a stendere documenti contenenti indicazioni per la valutazione del rischio di VITT legato alla vaccinazione, che possano supportare quelle fornite da AIFA.

Quanto vi abbiamo riportato è solo una parte degli interessantissimi contenuti delle relazioni di questa sessione che potrete seguire integralmente in video e che, siamo certi, potranno esservi di grande utilità per approfondire i temi di maggiore attualità e trovare più corrette chiavi di lettura per interpretare criticamente le tante informazioni che i media ci forniscono ogni giorno.