A cura di Gabriele Quintavalle

Alle prospettive terapeutiche per la Malattia di von Willebrand (VWD) è stata dedicata la “Arosenius Lecture” del Congresso WFH 2022, tenuta da Peter Lenting, Direttore dell’Istituto Nazionale di Sanità e Ricerca Medica (INSERM) di Parigi, insignito dell’omonimo premio che la Swedish Hemophilia Society bandisce dal 1996 in onore dell’artista svedese Ivar Arosenius, vissuto alla fine del XIX secolo, affetto da emofilia e deceduto a soli 30 anni per complicanze di un’emorragia. I temi di questo intervento sono affrontati da Lenting con le colleghe Kizlik-Manson e Casari anche nell’articolo di apertura dello “State of the Art” che Haemophilia dedica al Congresso WFH.

Gli Autori sottolineano come, a fronte delle tante innovazioni degli ultimi decenni nel trattamento dell’emofilia (a partire dalla disponibilità di concentrati ricombinanti sul finire degli anni 90; la successiva introduzione dei farmaci ad emivita prolungata fino alle terapie non sostitutive e, in prospettiva, la terapia genica) vi sia stato un “immobilismo” nel trattamento del VWD, con l’utilizzo dei concentrati plasmaderivati sviluppati nei primi anni 2000 e lo sviluppo di un unico farmaco ricombinante solo in anni recenti. Sebbene alcuni esperti nel campo considerino queste terapie adeguate a gestire la patologia, diversi studi evidenziano una ridotta qualità di vita nei pazienti con VWD, soprattutto quelli affetti da forme gravi e moderate. Ciò è ancora più evidente per le donne con VWD, che più frequentemente presentano un fenotipo emorragico significativo rispetto agli uomini, a causa dei sanguinamenti in età fertile: la meno-metrorragia, associata secondo diverse evidenze spesso a dolore e, pertanto, con ripercussioni sia sul piano fisico che psicologico; e le emorragie peri- e post-partum, non di rado di difficile gestione.

Ne consegue che il bisogno di approcci terapeutici in grado di offrire una migliore gestione e maggiore personalizzazione del trattamento del VWD è reale e in questa prospettiva sono presentate alcune opzioni che in un prossimo futuro potrebbero consentire di raggiungere tali scopi. I target di queste nuove terapie sono principalmente la correzione del deficit di FVIII conseguente alla carenza di VWF e l’aumento della quota circolante di VWF endogeno.

L’utilizzo del FVIII come target di una terapia per il VWD deriva dal fatto che, seppure il contributo relativo del difetto di VWF e di quello di FVIII al fenotipo emorragico non sia chiaramente determinato, il ruolo della carenza di FVIII risulta fondamentale, come appare nel VWD tipo 3, che presenta una sintomatologia sovrapponibile a quella dell’emofilia. Ci sono inoltre alcune evidenze di efficacia dell’utilizzo di concentrati contenenti solo FVIII nella gestione di interventi o manovre invasive in pazienti con VWD. In questa stessa direzione, un report ha dimostrato l’efficacia clinica di emicizumab, utilizzato “off label”, per la gestione di un paziente con VWD tipo 3 con inibitori contro il VWF ed elevata frequenza di sanguinamenti. Successivamente altri autori hanno riportato l’utilizzo off label dell’anticorpo bispecifico mimetico del FVIII in casi di VWD grave. Sono ovviamente necessarie maggiori evidenze, sia per emicizumab ma anche per efanesoctocog alfa (BIVV001), nuova molecola ricombinante di FVIII-Fc coniugata al dominio D’D3 del VWF, in modo da evitare il legame con il VWF endogeno ed avere una maggiore emivita, considerata anch’essa per un futuro utilizzo nel VWD.

L’altra categoria di possibili opzioni terapeutiche comprende molecole in grado di ridurre la clearance del complesso FVIII/VWF, con conseguente aumento dei livelli circolanti di entrambi i fattori. Una di queste è un aptamero peghilato (rondoraptivon pegol BT200), oggetto anche della “late breaking presentation” di martedì 10/05 della dr, Jilma Bernd di Vienna sul suo utilizzo nei pazienti con VWD tipo 2B. Questa molecola lega il dominio A1 del VWF, bloccandone il legame con il recettore GpIbα delle piastrine. Sebbene questo possa far pensare ad un effetto “pro-emorragico” (in effetti la molecola nasce come farmaco antitrombotico), in uno studio preliminare su pazienti con VWD tipo 2B è stato dimostrato un aumento dei livelli circolanti di VWF e FVIII. Tali effetti sono stati confermati da più accurati studi preclinici e su volontari. La molecola, infine, è stata utilizzata anche in persone con emofilia A, determinando un incremento dell’emivita dei concentrati di FVIII somministrati.

In conclusione, in attesa di ulteriori conferme, questi studi aprono a nuove possibilità terapeutiche in un prossimo futuro per la malattia di von Willebrand, considerati anche i progressi negli approcci “genetici”, che potrebbero portare all’utilizzo di molecole di siRNA dirette contro determinati alleli o, infine, alla terapia genica.


Per approfondire…

Lenting, PJKizlik-Manson, CCasari, CTowards novel treatment options in von Willebrand diseaseHaemophilia202228Suppl. 4): 5– 10https://doi.org/10.1111/hae.14518