a cura di Gabriele Quintavalle

Nell’ambito della prima giornata del Congresso WFH di Montreal un’intera sessione è stata dedicata ad alcuni aspetti riguardanti il Fattore von Willebrand (VWF) e la malattia di von Willebrand (VWD): i determinanti genici responsabili della patologia, la gestione della gravidanza in donne con VWD e le possibili implicazioni patogenetiche del VWF, con particolare riferimento all’ADAMTS-13, nell’infezione da SARS-CoV-2. Questi stessi temi sono trattati nell’articolo relativo pubblicato nello State of the Art di Haemophilia dedicato al Congresso.

Brooke Sadler (University of St. Louis, Missouri, USA) ha analizzato l’associazione di diverse tipologie di varianti genetiche, appartenenti o meno al gene VWF, con i livelli circolanti di VWF ed il fenotipo emorragico nella VWD. Le varianti che interessano il gene VWF sono maggiormente associate alla VWD tipo 1 e determinano alterazioni nella sintesi, secrezione e clearance delle del VWF circolante (non interferendo con l’azione proteolitica sui multimeri dell’ADAMTS-13). Tali varianti sono per il 70% missense, in minor misura interessano siti di splicing (9%), oppure sono piccole delezioni (6%) e ancora più raramente inserzioni/duplicazioni (2%). Le varianti associate al tipo 2 interessano specifici siti nel gene VWF ed infine le forme più gravi, VWD tipo 3, sono di solito associate ad omozigosi/eterozigosi composita per varianti di tipo “null”. Tuttavia, non tutte le forme di VWD presentano varianti a carico del gene VWF. La grande variabilità evidenziata, anche in studi familiari, con penetranza incompleta ed espressività variabile, suggerisce il ruolo di determinanti esterni al gene del VWF. In una percentuale molto alta di soggetti con “low Willebrand” (VWF compreso tra 30 e 50%), non viene rilevata alcuna variante nell’ambito del VWF. In uno studio su pazienti con VWD tipo 3 non è stata riscontrata una doppia mutazione nel gene in circa il 15% dei casi, suggerendo, ancora, il ruolo di determinanti “esterni” nell’espressione della VWD.

Tra fattori i più noti che influenzano i livelli del VWF, vi è il gruppo sanguigno AB0, con i soggetti di gruppo 0 che presentano una riduzione fino al 30% dei livelli. È interessante rilevare come tale gruppo sia presente nel 45% della popolazione Europea ed Americana mentre si ritrova, invece, nel 77% degli affetti da VWD. Altri determinanti genici “esterni”, con possibili effetti sulla VWD, codificano per molecole coinvolte nella stabilità del VWF e nella funzionalità dell’endotelio.

In linea generale sembra che le forme più gravi di VWD siano maggiormente legate a varianti del gene VWF, mentre forme più lievi, come il Low Willebrand, presentano una base genetica multifattoriale.

In conclusione, per meglio determinare e prevedere il fenotipo emorragico del VWD e soprattutto comprenderne i meccanismi e l’ereditarietà, occorre ricercare varianti rare non sinonime anche in altri geni, ricorrendo, auspicabilmente a tecniche sempre più precise come il Next Generation Sequencing, l’analisi di markers epigenetici ed analisi di espressione.

 

Il ‘nostro’ Giancarlo Castaman, Direttore del Centro per le Malattie Emorragiche dell’AOU Careggi di Firenze, ha fatto il punto della gestione della gravidanza e del parto nelle donne con VWD, fornendo indicazioni pratiche da adattare a seconda del quadro clinico/laboratoristico. Il tipo di gestione dipende soprattutto dai livelli di VWF e FVIII raggiunti nel terzo trimestre e/o pre-parto, visto il fisiologico aumento osservato in gravidanza nella popolazione generale. Per tale motivo è consigliabile almeno una determinazione nell’ultimo trimestre di gravidanza, soprattutto nelle pazienti di cui non è noto il genotipo, che in molti casi permette di prevedere se vi sarà un aumento dei livelli dei fattori e di che entità. Il raggiungimento di livelli >50% si verifica nella maggior parte dei casi di VWD tipo 1 lieve o di “Low Willebrand” e dovrebbe permettere un parto senza complicanze emorragiche. Tuttavia, vi sono report di complicanze emorragiche in donne con Low Willebrand pur con livelli “normalizzati” per cui, secondo alcuni Autori, sarebbe preferibile garantire livelli di VWF >100%.

Nelle donne con livelli che si mantengono al di sotto della norma (di solito quando i livelli basali sono <20%, spesso in presenza di varianti genetiche che determinano una ridotta sintesi o aumentata clearance) andrà valutata la somministrazione di DDAVP, in caso di risposta nota al farmaco. Si consiglia di somministrare il farmaco dopo il taglio del cordone ombelicale così da evitare il rischio di ipotensione nel neonato, e di monitorare i livelli di FVIII e VWF post terapia. La DDAVP andrà somministrata per 3-4 giorni. È consigliato anche l’uso di acido tranexamico. Nelle donne con VWD tipo 2 si osserva più raramente una normalizzazione dei livelli di VWF, in particolare per il VWF:RCo, e più raramente vi è una risposta alla DDAVP. In questi casi è consigliata la somministrazione di concentrato di FVIII/VWF, scegliendo il prodotto più adeguato in relazione al rapporto tra contenuto di FVIII e VWF (nei casi, frequenti per il tipo 2 con livelli bassi di VWF ed elevati di FVIII, è da preferire un concentrato a basso contenuto di FVIII, monitorando i livelli di FVIII e VWF durante il trattamento. Il dosaggio consigliato è circa 40-60 UI/Kg nella fase finale del travaglio, da ripetere giornalmente per almeno 3 giorni (fino a 7 giorni in caso di parto cesareo). Nelle donne con VWD tipo 2B andranno monitorate anche le piastrine, alla luce del noto rischio di trombocitopenia. Le donne con VWD tipo 3 difficilmente presentano un aumento dei livelli di fattori nel terzo trimestre, per cui andrà somministrato il concentrato di FVIII/VWF. Se la gestante non è già in profilassi, questa andrà valutata durante la gravidanza per evitare perdite ematiche genitali, proseguendola fino a 7 giorni dopo il parto.

 

James O’Donnel (St James’s Hospital, Dublino, Irlanda) ha infine analizzato il possibile ruolo del VWF nello sviluppo delle forme più gravi di COVID-19.

Sebbene molti aspetti della patogenesi di questa nuova patologia non sono ancora chiari, è ormai dimostrato che le forme gravi di COVID-19 sono associate ad una risposta flogistica sistemica abnorme, ma anche ad una caratteristica coagulopatia, caratterizzata, dal punto di vista laboratoristico, da un aumento del D-dimero e allungamento del PT, la cui entità sembra correlata alla gravità del decorso clinico. Successivi rilievi autoptici hanno dimostrato anche la presenza di microtrombi e necrosi emorragica a livello dei vasi polmonari, costituiti soprattutto da piastrine e fibrina. È stata evidenziata infine una “endoteliopatia”, riscontrata nelle forme più gravi ed innescata dalla ‘tempesta’ di citochine tipica del COVID-19. È noto che le cellule endoteliali rappresentano la sede di deposito del VWF, nei corpi di Weibel-Palade, secreto in circolo quando necessario. Nei pazienti affetti da COVID-19 sono stati rilevati livelli molto alti di VWF, sia dal punto di vista qualitativo che quantitativo (VWF >200%), così come del FVIII, conseguenti ad un rilascio in circolo dalle cellule endoteliali danneggiate dal processo flogistico. In particolare, è stato visto che le molecole di VWF vengono rilasciate sotto forma di multimeri abnormemente grandi, che legano piastrine e cellule infiammatorie, ricoprendo un ruolo nella risposta flogistica sistemica. L’aumento dei livelli di VWF ed anche la presenza dei multimeri particolarmente grandi creano una “dis-regolazione” nei meccanismi di clearance del fattore e di controllo della formazione dei multimeri, che normalmente vengono clivati dalla proteasi ADAMTS-13. In queste condizioni, pur con livelli circolanti accettabili, lo squilibrio nel rapporto VWF/ADAMTS-13, nettamente a favore del VWF, non permette una regolare clearance della molecola, che si accumula, con il conseguente incremento dei livelli plasmatici. Queste anomalie sono dei marcatori anche del cosiddetto “long Covid”, ovvero la persistenza di sintomi anche tempo dopo la guarigione in termini di risposta virologica: in questi pazienti è stato dimostrato che l’aumento di VWF e FVIII plasmatici correla con l’entità e la durata della sintomatologia.