A cura di Alessandro Gringeri

Commento a: van Bergen EDP, Monnikhof M, Lafeber FPJG, Schutgens REG, Mastbergen SC, van Vulpen LFD. The fear for adverse bleeding and cardiovascular events in hemophilia patients using (non-)selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: A systematic review reporting on safety. Blood Rev. 2022 Jun 24:100987. Epub ahead of print.

Questa pubblicazione richiama l’attenzione su uno dei problemi irrisolti nella terapia dei pazienti con malattie emorragiche congenite: si possono prescrivere farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a questi pazienti?

Infatti, il dolore cronico osteopatico è una pressoché costante nelle persone con emofilia soprattutto in età adulta. Poter usufruire di farmaci non solo analgesici, ma con un’importante azione infiammatoria rappresenta un’opzione essenziale, come lo è nell’artrite reumatoide e nell’osteoartrite. Eppure, c’è ancora incertezza sulla sicurezza dell’uso dei FANS in questi pazienti, siano essi selettivi o non selettivi.

Per contribuire alla soluzione di questo problema gli autori olandesi (Utrecht) hanno condotto una revisione sistematica della letteratura, identificando 19 studi, ancorché incompleti.

Per quanto riguarda i COX inibitori, gli eventi clinici avversi di sanguinamento o l’aumento dell’uso di fattori della coagulazione, gli studi pubblicati hanno dato risultati leggermente diversi nei diversi COX inibitori. Il celecoxib non ha mostrato un evidente aumento del rischio di sanguinamento, mentre l’uso di rofecoxib ha provocato due piccoli eventi di sanguinamento. D’altro canto, l’uso recente di celecoxib e rofecoxib ha mostrato una tendenza alla riduzione del rischio di emorragia gastrointestinale e il rofecoxib ha provocato un minor numero di episodi di emorragia articolare. È stato riportato un aumento del rischio di eventi avversi per i pazienti che assumevano etoricoxib rispetto al placebo, ma solo due pazienti (3,9%) hanno avuto eventi avversi correlati al sanguinamento.

Per quanto riguarda i FANS tradizionali, gli Autori riscontrano che la maggior parte degli studi non ha riportato differenze statisticamente significative nella frequenza delle emorragie nei confronti del placebo. Uno studio ha mostrato una tendenza all’aumento del rischio di emorragia per i pazienti con uso recente di FANS tradizionali, ma non ha raggiunto la significatività statistica e, soprattutto, si è basato su un numero ridotto di pazienti e di eventi. Dopo aver corretto per età, scompenso epatico e conta piastrinica, il rischio di sanguinamento non era più associato all’uso recente di FANS tradizionali. In uno studio su pazienti emofilici che assumevano regolarmente FANS tradizionali o COX-inibitori (>tre mesi all’anno), è stata dimostrata un’associazione statisticamente significativa con un maggior numero di episodi di ematuria macroscopica. Sfortunatamente, questo studio non riportava il numero di pazienti che facevano uso di COX-inibitori, impedendo di trarre conclusioni solide.

La maggior parte degli studi che riportavano gli esiti di laboratorio non mostravano differenze statisticamente significative nelle persone con emofilia trattate con i FANS tradizionali o con il placebo per quanto riguarda il tempo di sanguinamento, l’aggregazione piastrinica o la necessità di trasfusioni. Due studi hanno mostrato un tempo di sanguinamento leggermente prolungato dopo l’ingestione di ibuprofene, ma non è stata effettuata una valutazione statistica.

Gli Autori concludono che il timore di un aumento del rischio di sanguinamento durante l’uso dei FANS, compresi i COX-inibitori, non sia supportato dalla letteratura attuale.

È anche la mia conclusione, oltre che essere la mia esperienza, ma quale è la vostra?

Per la vostra valutazione (e comodità) ho riportato nella tabella sotto, quattro degli studi numericamente più grossi elencati dagli Autori olandesi, con le conclusioni degli autori delle pubblicazioni stesse.

Studio Popolazione Conclusioni
Eyster ME, Asaad SM, Gold BD, Cohn SE, Goedert JJ.
Upper gastrointestinal bleeding in haemophiliacs: incidence and relation to use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Haemophilia 2007;13:279–86.
PWH, HCV +, 13-89 anni.
Con FANS tradizionali (tradFANS): 252 pazienti.
Con COXIB: 284 pazienti.
Caso-controllo annidato con:
  • Casi di sanguinamento gastrointestinali (n =42, di cui 25 con emofilia grave).
  • controlli abbinati per la rilevazione di H.pylori (n =42).
  • 35 coppie senza scompenso epatico.
Regimi di trattamento non riportati.
Follow-up medio: 17,4 mesi.
Modello multivariato: dopo aggiustamento per età, gravità dell'epatopatia e conta piastrinica, il rischio di emorragia non era associato all'uso recente di tradFANS (RH: 0,8 (0,3-2,2)) o COXIBS (RH: 1,0 (0,4-2,3).
Caso-controllo annidato multivariato: 35 coppie senza scompenso epatico; nessuna differenza statisticamente significativa.
Qvigstad C, Tait RC, de Moerloose P, Holme PA; On behalf of the ADVANCE Working Group.
Hematuria in aging men with hemophilia: Association with factor prophylaxis.
Res Pract Thromb Haemost. 2020; 4: 309– 317.
PWH moderata/grave di età tra 40-98 anni (mediana 51), con storia di ematuria macroscopica.
Uso di FANS e/o COXIB >3 mesi l'anno in 70/285. 54/70 trattati a domanda/≤5 anni di profilassi; 16/70 > 15 anni di profilassi frequente.
Post hoc analisi da uno studio trasversale sull'ematuria.
Associazione statisticamente significativa tra numero di episodi aggiuntivi di ematuria e uso regolare di FANS/COX-2. OR = 2,37 (95% CI: 1,46-3,85); P <0,001, aggiustato per la frequenza della profilassi e la gravità dell'emofilia. Gli Autori affermano che la causalità non può essere inferita né per il trattamento a domanda né per l'uso dei FANS. Inoltre la maggior parte dei dati sono stati raccolti retrospettivamente.
Rodriguez-Merchan EC, De la Corte-Rodriguez H, Jimenez-Yuste V.
Efficacy of celecoxib in the treatment of joint pain caused by advanced haemophilic arthropathy in adult patients with haemophilia A. Haemophilia 2014;20:225–7.
PWH A grave, con dolore dovuto a artropatia emofilica avanzata e intenso dolore articolare (n = 60): un gruppo trattato con celecoxib (n = 30) e un gruppo di controllo senza celecoxib (n = 30).
Età: 21–50 anni, tutti in profilassi paracetamolo 650 mg ogni 6 ore.
Follow-up di 2 mesi (15 giorni in trattamento e 15 giorni. senza, alternati).
Il dolore articolare nel gruppo trattato con celecoxib era migliorato significativamente rispetto al gruppo di controllo.
Due pazienti (6,6%) hanno riportato un lieve mal di testa, associato all'uso di celecoxib. Non sono stati registrati altri eventi avversi.
Tsoukas C, Eyster ME, Shingo S, et al. Evaluation of the efficacy and safety of etoricoxib in the treatment of hemophilic arthropathy. Blood 2006;107:1785–90. PWH A/B (>12 anni, peso superiore a 40 kg).
Parte 1: (6 settimane): etoricoxib 90 mg al giorno vs placebo, n = 51 in entrambi i gruppi (n = 102).
Parte 2: (6 mesi): etoricoxib 90 mg al giorno (n = 74) vs rofecoxib 25 mg al giorno (n = 19) (n = 93: 75 pazienti che hanno completato la parte 1 sono entrati nella parte 2; 18 pazienti che hanno interrotto la parte 1 per mancanza di efficacia sono entrati nella parte 2).
I pazienti con eventi avversi gravi durante la parte 1 non sono stati ammessi alla continuazione.
Parte 1: studio completato n = 76 (mancanza di efficacia in entrambi i gruppi, n = 1 in ciascun gruppo a causa di eventi avversi).
Differenza significativa degli AE clinici nei pazienti in terapia con etoricoxib vs placebo: 51% vs 29% (p = 0,043), ma solo due (entrambi i gruppi etoricoxib) correlati al sanguinamento (artropatia traumatica ed emartrosi, emorragia da ulcera duodenale). Nessuna differenza significativa nell'incidenza di emorragie articolari e nell'uso di fattori della coagulazione.
Parte 2: interruzione per AE (ulcera duodenale emorragica, gastrite erosiva, edema, ematoma subdurale, feci scure, dolore addominale, bruciore di stomaco e nausea): 9/74 pazienti nel gruppo etoricoxib, 0/19 pazienti nel gruppo rofecoxib. Incidenza SAE simile con entrambi i farmaci. Tipo di SAE; Eterocoxib: emorroidi, ulcera duodenale/gastrica emorragica, gastrite erosiva, amputazione, ematoma subdurale; Rofecoxib: emorragia e ipotensione.
Nessuna differenza nell'incidenza di emorragie articolari e terapia sostitutiva.
Parte 1 + 2: non si sono verificati eventi trombotici cardiovascolari gravi in nessuno dei gruppi. Gli eventi cardiovascolari renali sono stati poco frequenti. L'ipertensione si è verificata in un paziente con etoricoxib (parte 1), in un paziente con rofecoxib (parte 2) e in un paziente con etoricoxib (parte 2). L'edema agli arti inferiori si è verificato in un paziente trattato con etoricoxib (parte 1) e in un paziente trattato con rofecoxib (parte 2). Non si è verificato alcun caso di insufficienza cardiaca congestizia.

 

Il parere espresso dall’Autore rappresenta una sua personale opinione e non riflette necessariamente il parere e la posizione di AICE