Il Simposio AICE del Convegno di quest’anno è stato dedicato alla Malattia di von Willebrand (VWD), da un lato per sottolineare il progetto che AICE e SISET stanno portando avanti, congiuntamente, per definire le Linee Guida per la diagnosi e il trattamento di questa patologia, seguendo il percorso metodologico del Sistema Nazionale Linee Guida gestito dall’Istituto Superiore di Sanità, dall’altro per trattarne alcuni aspetti poco conosciuti e, pertanto, insidiosi nella gestione clinica.

Alla luce di questi obiettivi, i primi due interventi sono stati affidati ad Augusto Federici e Alberto Tosetto, grandi esperti della VWD e, attualmente, coordinatori dei due gruppi di lavoro che si stanno occupando delle Linee Guida, rispettivamente per la diagnosi e per il trattamento della VWD, adattando alla realtà italiana le raccomandazioni internazionali recentemente emanate congiuntamente da ASH (American Society of Hematology), ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) NHF (National Hemophilia Foundation, USA) e WFH (World Federation of Hemohilia).

Riguardo alla diagnosi di VWD, Federici sottolinea che si tratta in realtà di un gruppo di malattie fenotipicamente differenti, per la cui identificazione e classificazione sono necessari numerosi test, che non vengono effettuati in tutti i laboratori, nemmeno nei paesi economicamente più avanzati. La diagnosi di certezza, deve soddisfare tre criteri fondamentali: storia emorragica, bassi livelli circolanti di fattore von Willebrand (VWF), ereditarietà. Una corretta diagnosi è, tuttavia, presupposto indispensabile per un corretto approccio terapeutico. Proprio perché essendo i diversi sottotipi estremamente differenti sul piano fenotipico, diverso è il rischio emorragico loro correlato e diverse sono le esigenze e modalità di trattamento.

AICE e SISET stanno lavorando per definire un approccio diagnostico efficace ma semplificato, adottabile pertanto nel più ampio numero di centri italiani, che comprenda, come elemento fondamentale, il test di risposta alla desmopressina (DDAVP), oltre ai quattro test di misura delle attività del VWF più utilizzati nei laboratori italiani.

Tosetto, in collegamento via web, riguardo al trattamento della VWD, sottolinea che non sono ancora chiari molti aspetti per definire il migliore approccio terapeutico.

In generale, esso prende spunto dai parametri di laboratorio ma si basa, soprattutto, sulle manifestazioni cliniche, tenendo conto che la misura dell’attività del VWF rappresenta un parametro meno predittivo del rischio emorragico rispetto a quanto si verifica con la misura del fattore VIII per l’emofilia. Va considerato che la risposta alla desmopressina è variabile e non sempre ripetibile a causa del ben noto fenomeno di tachifilassi che ne impedisce l’effettivo utilizzo dopo i primi 3-4 giorni di trattamento. Alcuni sintomi, inoltre, si modificano nel tempo in maniera erratica, variando la loro frequenza e gravità durante il corso della vita del paziente. Per tale motivo, desmopressina, antifibrinolitici e terapia sostitutiva vanno usati, di volta in volta, per le diverse situazioni cliniche (chirurgia maggiore, chirurgia minore, profilassi antiemorragica, trattamento dei sanguinamenti), basandosi sulla precedente storia emorragica, per quanto attiene alla preferenza da accordarsi all’una o all’altra opzione, e operando uno stretto monitoraggio clinico.

Segue l’intervento di Anna Randi, docente di Medicina Cardiovascolare all’Imperial College di Londra, sul tema poco affrontato, ma di grande importanza clinica, delle angiodisplasie nella VWD. L’angiodisplasia consiste in una malformazione della rete vascolare capillare, che risulta più fragile e quindi ad alto rischio di sanguinamento nei pazienti con VWD. È ben noto che l’angiodisplasia rappresenta una frequente causa di sanguinamento gastrointestinale nelle persone di età superiore a 60 anni e alcuni studi hanno evidenziato un’elevata prevalenza di anomalie funzionali del VWF in pazienti con emorragie digestive da angiodisplasie. Tutti i tipi di VWD possono essere complicati da angiodisplasia. Queste lesioni vascolari possono coinvolgere, oltre che il tratto gastrointestinale, anche altri diretti e si possono identificare anche alla valutazione del letto ungueale.

Il VWF è presente oltre che nel plasma, nella matrice extracellulare e nelle cellule endoteliali, ma non in tutti i tessuti. Da tempo si studiano le funzioni del VWF al di là del sistema emostatico, e vi sono evidenze sul suo ruolo nella regolazione dell’angiogenesi, anche se non è ancora esattamente chiarito il meccanismo con cui interviene in questo processo, molto complesso e finemente regolato. Sono in corso numerose ricerche che mirano proprio a definire questi aspetti e ad identificare, pertanto, anche possibili strategie per ridurre il rischio emorragico correlato alle angiodisplasie.

 

Conclude la sessione Cristina Santoro che, in collegamento web, affronta un altro tema spesso misconosciuto, per le difficoltà diagnostiche e l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche, la Sindrome di von Willebrand acquisita (AVWS).

Si tratta di un difetto coagulativo caratterizzato da ridotti livelli di VWF, in particolare dell’attività funzionale, che si manifesta durante il corso della vita, quasi sempre secondario ad una patologia sottostante. È una condizione rara, ma l’effettiva prevalenza non è nota, essendo sicuramente sottostimata per casi non identificati o erroneamente diagnosticati come VWD. Cristina Santoro illustra, infatti, un caso esemplare, per anni considerato come VWD congenito, poi chiarito trattarsi di AVWS, di fronte alla scarsa efficacia delle usuali terapie, sia la DDAVP che i concentrati di FVIII/VWF. A differenza dell’emofilia acquisita, a patogenesi autoimmunitaria, la presenza di autoanticorpi è infrequente nella AVWS, mentre possono identificarsi diversi meccanismi alla base della riduzione del VWF circolante, anche in relazione alla patologia associata, quali una ridotta produzione o un aumento della clearance del VWF, da immunocomplessi, per adesione a superfici cellulari o aumentato shear-stress.

Anche nella AVWS è importante ricercare e trattare le patologie sottostanti, poiché ciò condiziona anche il decorso del difetto coagulativo. È importante ricordare l’associazione dell’AVWS con la presenza di gammopatie monoclonali di incerto significato (MGUS). La somministrazione periodica di immunoglobuline ad alte dosi si è dimostrata utile nella gestione di questi casi, ma si tratta di un uso off-label, reso difficile nei periodi di shortage di questo prodotto. Talvolta l’importanza della diatesi emorragica può indurre a valutare un trattamento specifico della discrasia plasmacellulare, indipendentemente dall’indicazione puramente oncoematologica.