A cura della Redazione

Il simposio su:”La terapia genica, oggi“ ha visto l’intervento di Flora Peyvandi e Isabella Garagiola (Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi e Fondazione Luigi Villa, Milano).

Cinquant’anni fa un articolo di Friedmann e Roblin, pubblicato su Science, considerava la possibilità  di migliorare in futuro alcune malattie genetiche umane con la terapia genica. Oggi la terapia genica sta introducendo nuove opzioni di trattamento in vari campi della medicina, tra cui l’emofilia.

La strategia della terapia genica offre ai pazienti affetti da emofilia il vantaggio teorico di una sintesi endogena sostenuta del FVIII e FIX ottenuta con un singolo trattamento infusionale di un vettore che trasporta la sequenza genica appropriata.

Esperimenti pionieristici di terapia genica per l’emofilia sono stati avviati alla fine degli anni ’90 testando vettori adenovirus-associati (AAV), scelti per il loro notevole tropismo per il fegato. Nei modelli animali, i vettori AAV avevano mostrato un’espressione efficiente, come nei primi studi clinici condotti nei pazienti. Il raggiungimento di livelli terapeutici del fattore era documentato, ma l’espressione era rimasta efficiente solo per poche settimane. Il declino dell’espressione della proteina transgenica coincideva, inoltre, con un aumento transitorio asintomatico delle transaminasi dovuto, verosimilmente, alla risposta immunologica del ricevente verso il capside del virus.

Successivamente, i miglioramenti nella progettazione dei vettori, l’uso di diversi sierotipi di AAV, l’ingegneria transgenica, con ottimizzazione dei codoni, e della”cassetta di espressione” epato-specifica hanno reso possibile una espressione delle proteine transgeniche a livelli più alti e per un tempo più lungo. I diversi studi clinici di fase 1/2 e fase 3 in corso mostrano benefici sostenuti, assenza di emorragie spontanee o traumatiche, possibilità  di interrompere i regimi di profilassi e riduzione dell’uso di concentrati di FVIII/FIX. Una singola infusione endovenosa di vettori AAV dimostra un’espressione di FVIII e FIX di lunga durata, circa 6 anni per l’emofilia A e 3 anni per l’emofilia B.

Una complicanza comune, riportata in entrambi gli studi clinici per l’emofilia A e B è, tuttavia, rappresentata da un aumento degli enzimi epatici (AST e ALT) limitato, però, al periodo iniziale dopo il trasferimento genico.   Il meccanismo sottinteso a tale complicanza non è chiaro, anche se si ritiene possa essere legato all’ attivazione della risposta immunitaria adattativa e innata (risposta citotossica delle cellule T) o allo stress cellulare indotto dall’accumulo di proteina trasdotta nel reticolo endoplasmatico, che può portare a infiammazione e morte della cellula per apoptosi. L’aumento delle aminotransferasi si può risolvere in molti casi con un trattamento precoce con steroidi e/o farmaci immunosoppressori per 6 settimane fino a 1 anno.

Tre casi di cancro sono stati riportati negli studi di terapia genica per l’emofilia A e B e, in tutti i casi, è stato dimostrato che lo sviluppo del tumore non era correlato alla terapia genica. A questo proposito saranno importanti i dati sulla sicurezza a lungo termine per escludere il potenziale rischio di mutagenesi inserzionale del vettore AAV.

In conclusione, la terapia genica con vettori AAV sta diventando una possibilità  terapeutica promettente sia per l’emofilia A che per l’emofilia B nel prossimo futuro, avendo dimostrato negli studi clinici un’espressione e una durata soddisfacenti. Tuttavia, devono essere meglio compresi diversi problemi di sicurezza a breve e lungo termine. Nel giugno 2023, un primo paziente adulto con emofilia B è stato trattato negli Stati Uniti, con un farmaco di terapia genica approvato per la commercializzazione.