a cura di Marzia Menegatti(*)

Le malattie rare della coagulazione (RBDs: Rare Bleeding Disorders) sono carenze di uno o più fattori della coagulazione (fibrinogeno, FII, FV, FVII, FX, FXI, FXIII o FV+FVIII in combinazione) caratterizzate da ereditarietà autosomica recessiva, cioè colpiscono uomini e donne in egual misura. La loro prevalenza varia da 1 caso su 500.000 (carenza del FVII) fino a 1 caso su 2 milioni (carenza di FII o di FXIII) nella popolazione generale. Le RBDs mostrano diversità nella gravità dei sintomi emorragici e alcune di loro sono difficili da diagnosticare e trattare, poiché ancora poco è noto ai non addetti ai lavori.
Negli ultimi anni, vi sono stati tentativi di risolvere la mancanza di informazioni concernenti le RBDs mediante la creazione di registri dedicati ad aspetti importanti di ogni singola carenza, come fenotipo, genotipo, sintomi clinici ricorrenti, trattamento. Un’indicazione sulla prevalenza globale delle RBDs (Figura 1) si ricava dal censimento effettuato dalla World Federation of Haemophilia (www.wfh.org) e dal registro europeo EN-RBD (www.rbdd.eu): le carenze di FVII e FXI sembrano essere più prevalenti (frequenza di circa il 38% e 26% delle RBDs totali rispettivamente, seguite da carenza di fibrinogeno, FV e FX (8-10%) e del FXIII (6%). La carenza combinata di FV+FVIII (3%) e quella del FII (1%) sembrano essere le più rare.

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(*)Angelo Bianchi Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Università degli Studi di Milano and Fondazione Luigi Villa
Via Pace, 9 – 20122 Milano

Diagnosi e livelli di gravità

La diagnosi di RBD si esegue presso centri specializzati mediante la misurazione dei livelli di attività coagulanti dei fattori della coagulazione in campioni di plasma. Vi sono test di primo filtro che permettono di verificare la presenza di anomalie nel processo coagulativo (tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale attivato). Questi test sono però sensibili anche alla presenza di anticoagulanti circolanti, quindi la presenza della carenza di uno o più fattori o la presenza dell’inibitore viene accertata con il test della miscela, ripetendo il test su una miscela preparata con il plasma del paziente e un plasma normale in rapporto 1:1. Questi test devono essere seguiti da test specifici per ogni fattore della coagulazione per identificare correttamente la carenza.
Esistono tuttavia alterazioni emostatiche che non vengono identificate dai test sopra menzionati. Se si è in presenza di una chiara storia clinica positiva, ma test di primo filtro normali, è necessario estendere l’indagine con lo screening di secondo filtro che prevede, tra gli altri, il dosaggio del Fattore XIII e del fibrinogeno.
La gravità dei sintomi emorragici delle RBDs è generalmente correlata al livello del fattore mancante in circolo nel plasma del paziente, ma non per tutte le carenze. Il registro EN-RBD ha dimostrato che tale correlazione è presente per le carenze di fibrinogeno, FV+FVIII, FX, FXIII; è parziale per le carenze di FV e FVII, mentre non vi è alcuna associazione tra il livello del fattore e la gravità dei sintomi nei pazienti affetti da carenza di FXI (questa associazione non è stata analizzata per la carenza di FII a causa del numero bassissimo di pazienti da cui non si potevano estrapolare informazioni certe) (Peyvandi F et al. J Thromb Haemost. 2012;10:615).

Manifestazioni cliniche e trattamento

Le manifestazioni cliniche possono cambiare significativamente tra i pazienti affetti da RBDs, anche se affetti dallo stesso tipo di carenza. Possono variare da sintomi lievi a molto gravi e possono apparire a ogni età, a volte anche alla nascita (vedi sotto nelle diverse carenze). In generale i sintomi più comuni sono quelli muco-cutanei (epistassi, sanguinamento del cavo orale, menorragia), a seguito di operazioni invasive (se non adeguatamente trattate in precedenza), a seguito di parto, nelle donne, e circoncisione per gli uomini. Episodi di sanguinamento più pericolosi, che possono mettere a rischio la stessa sopravvivenza del paziente, come i sanguinamenti cerebrali, sembrano essere meno comuni nelle RBDs rispetto all’emofilia, ma sono stati riportati in alcune carenze (vedi sotto nelle diverse carenze). Bisogna sempre porre particolare attenzione alle donne affette da RBDs, poiché nel corso della loro vita, sono sottoposte per cause naturali, a episodi di sanguinamento peculiari come l’eccessivo sanguinamento durante il ciclo o al parto o possono anche avere difficoltà a iniziare una gravidanza. Altre difficoltà che possono mettere a prova il sistema coagulativo nelle donne affette sono rappresentate da problemi ginecologici quali polipi uterini, endometriosi, cisti ovariche e sanguinamento durante l’ovulazione.

Carenza di fibrinogeno

La carenza di fibrinogeno può presentarsi in due forme diverse, importanti da definire al momento della diagnosi per indirizzare alla migliore scelta terapeutica per il paziente: l’afibrinogenemia e la ipofibrinogenemia, caratterizzate da assenza o bassi livelli di proteina nel plasma (con conseguente funzionalità anch’essa assente o ridotta) o la disfibrinogenemia, nella quale la presenza quasi normale di proteina nel plasma non corrisponde a un’attività altrettanto adeguata. I pazienti affetti da afibrinogenemia hanno una tendenza al sanguinamento particolarmente grave che può manifestarsi fin dalla nascita (85% da casi ha sanguinamento dal cordone ombelicale). Frequenti sono anche gli episodi di sanguinamento del sistema nervoso centrale (20%), del tratto gastroenterico e nelle articolazioni (con conseguente possibile presenza di danni permanenti). I pazienti ipofibrinogenemici e disfibrinogemici possono anche rimanere asintomatici (de Moerloose P et al. Semin Thromb Hemost 2013;39:585), ma i pazienti con disfibrinogenemia possono mostrare sia sintomi emorragici che trombotici (de Moerloose P. & Neerman-Arbez M. Semin Thromb Hemost 2009;35:356). Un altro sintomo comune è, nelle donne afibrinogenemiche, l’aborto spontaneo durante il primo trimestre di gravidanza (Lak M et al. Br J Haematol. 1999;107:204; Kobayashi T et al. Br J Haematol. 2000;109:364).
Il prodotto principalmente scelto per il trattamento di questi pazienti è il concentrato di fibrinogeno plasma derivato presente sul mercato in diverse forme e distribuito da diverse aziende. Solitamente i pazienti con carenza di fibrinogeno vengono trattati all’occorrenza (on-demand), ma in alcuni casi di sanguinamento del sistema nervoso centrale si preferisce porre il paziente in profilassi. Tuttavia, se si sceglie il trattamento continuo, il paziente deve essere monitorato a causa di possibili eventi trombotici. Un’alternativa al concentrato è l’uso di plasma fresco congelato (FFP: fresh-frozen plasma), ma bisogna porre particolare attenzione alla sicurezza del prodotto (che sia adeguatamente trattato per l’eliminazione degli agenti virali).

Carenza di fattore II

Come per il fibrinogeno si possono distinguere casi di ipoprotrombinemia (i livelli di proteina nel plasma e la sua funzionalità sono entrambi bassi) e disprotrombinemia (livelli normali di proteina, ma non funzionante). I pazienti affetti da ipoprotrombinemia hanno generalmente sanguinamenti gravi (sanguinamento prolungato a seguito di ferrite, ematomi profondi e, nelle donne, menorragia); i pazienti affetti da disprotrombinemia hanno manifestazioni cliniche variabili e meno gravi (Lancellotti S et al. Semin Thromb Hemost 2013;39:596).
I casi di carenza grave sono trattati con il concentrato di complesso protrombinico (PCC: prothrombin complex concentrate) o con FFP, poiché non esiste un concentrato di FII. In linea generale è da preferire il PCC perché non causa problemi di sovraccarico di volume come l’FFP, ma allo stesso tempo il PCC contiene altre proteine della coagulazione che potrebbero indurre complicazioni trombotiche.

Carenza di fattore V

La maggior parte dei pazienti affetti da carenza di FV presenta livelli bassi o assenti della proteina. E’ raro che vi siano casi di pazienti con proteina non funzionante. I sintomi sono generalmente sanguinamento dal cordone ombelicale alla nascita, emorragie muco-cutanee, epistassi e menorragia. Meno frequenti sono i sintomi più gravi come quelli del sistema nervoso centrale e del tratto gastroenterico (Lak M et al. Br J Haematol 1998;103:1067; Acharya SS et al. J Thromb Haemost 2004;2:248). Tra tutti i pazienti con RBDs, coloro che sono affetti da carenza di FV purtroppo ancora non hanno ancora a disposizione un prodotto terapeutico esclusivamente dedicato e quindi il trattamento avviene mediante l’uso di FFP. E’ al momento in valutazione un nuovo concentrato plasmatico di FV, ma non è ancora disponibile sul mercato.

Carenza di fattore V + fattore VIII

A differenza delle altre RBDs, che sono provocate da modifiche genetiche presenti sul gene che codifica la proteina corrispondente, nel caso della carenza combinata di FV+FVIII, la carenza è dovuta ad anormalità delle proteine deputate al loro trasporto e assemblaggio (Zhang B et al. Nat Genet 2003;34:220). I sintomi che possono presentare i pazienti affetti da tale carenza sono generalmente più lievi rispetto alle altre carenze, come epistassi leggere e sanguinamento dopo estrazioni dentarie (Peyvandi F et al. Br J Haematol. 1998;100:773). Proprio per questo quadro clinico più lieve non si usa quasi mai la profilassi e il trattamento avviene con prodotti diversi che siano fonte di FV e di FVIII.

Carenza di fattore VII

La gravità dei sanguinamenti in questo gruppo di pazienti è molto variabile e possono verificarsi anche sanguinamenti gravi come quello del sistema nervoso centrale (5-16%) (Mariani G & Bernardi F. Semin Thromb Hemost 2009;35:400; Ragni MV et al. Am J Hematol. 1981;10:79). Nelle donne con carenza di FVII la menorragia è solitamente associata a carenza di ferro e le donne con bassi livelli di fattore presentano emorragia post-partum se non preventivamente trattate (Peyvandi F et al. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl. 1): 236).
Il trattamento nei pazienti con carenza di FVII può avvalersi di una grande varietà di prodotti: dall’FFP al concentrato plasmatico di FVII e al prodotto ricombinante (rFVIIa) che è considerato il trattamento di scelta.

Carenza di fattore X

La carenza di FX può presentarsi a ogni età, anche precocemente e con sintomi gravi, soprattutto in pazienti con livelli molto bassi di FX. Si possono quindi presentare sintomi come sanguinamento dal cordone ombelicale, del sistema nervoso centrale e del tratto gastroenterico, ma anche sanguinamento nelle articolazioni ed ematomi profondi. A prescindere dal livello di fattore le donne spesso soffrono di menorragia (Menegatti M & Peyvandi F. Semin Thromb Hemost 2009;35:407).
In uno studio su un piccolo gruppo di pazienti affetti da carenza di FX, è stato evidenziato che anche pazienti eterozigoti, la cui attività coagulante di FX è pari a circa la metà dei valori normali, avevano necessitato trattamento a causa di episodi di sanguinamento dopo estrazione dentaria, chirurgie o parto (Karimi M et al. Haematologica 2008;93:934).
Il trattamento in pazienti con carenza di FX è solitamente più richiesto rispetto alle altre carenze e può avvenire mediante somministrazione di complesso protrombinico (PCC: prothrombin complex concentrate). In questo caso è necessario il monitoraggio, poiché il PCC contiene, oltre al FX, alte concentrazioni di FII, FVII e FIX ed è quindi associato a rischio di complicazioni tromboemboliche. In alternativa è possibile usare il concentrato di FX che contiene però anche FIX, seppure a livelli conosciuti. Nell’ottica del miglioramento del trattamento in questo tipo di pazienti, si è recentemente concluso un trial clinico per investigare la sicurezza e l’efficacia di un nuovo concentrato a elevata purezza di FX (https://clinicaltrials.gov/: NCT00930176). Non sono disponibili prodotti ricombinanti.

Carenza di fattore XI

Nella carenza di FXI non è stata stabilita un’associazione diretta tra livello del fattore e gravità dei sintomi. Generalmente, anche pazienti con bassi livelli di FXI non sanguinano gravemente e solo dopo trauma. Nei pazienti con carenza di FXI, il tipo di sanguinamento è più caratterizzato dalla sua localizzazione che dal livello di FXI: l’emorragia sarà più grave se localizzata in siti con alta attività fibrinolitica (tratto urogenitale, cavità orale dopo estrazione dentaria o tonsillectomia) (Salomon O et al. Haemophilia. 2006;12:490). Le donne presentano facilmente menorragia, ma è stato dimostrato che la maggior parte delle gravidanze e dei parti non presentano complicazioni anche senza trattamento profilattico (Salomon O et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2005;16: 37).
Da ciò si può evincere che il trattamento di scelta è principalmente basato sull’uso di agenti antifibrinolitici, mentre concentrato di FXI e rFVIIa sono usati in caso di operazioni chirurgiche. Nel caso di utilizzo di concentrato di FXI è necessario monitorare il quadro generale a causa del rischio trombotico (Duga S & Salomon O. Semin Thromb Hemost 2013;39:621).

Carenza di fattore XIII

Il FXIII è formato da due subunità, la A e la B e generalmente la carenza di FXIII si identifica con la carenza della subunità A, essendo rarissimi i casi di carenza di subunità B. La tendenza al sanguinamento in pazienti con carenza di FXIII è grave e si presenta presto nel corso della vita con sanguinamento dal cordone ombelicale (frequente) e del sistema nervoso centrale, così come sanguinamento nelle articolazioni ed ematomi profondi (Schroeder V & Kohler HP Semin Thromb Hemost. 2013;39:632). Nelle donne è tipico e ricorrente l’aborto spontaneo (Peyvandi F et al. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl. 1): 236). Questo tipo di sintomi solitamente porta lo specialista a fare una diagnosi precoce e generalmente il paziente che ne sia affetto, viene posto in profilassi. Tuttavia, la carenza di FXIII non viene diagnosticata in laboratorio mediante i test standard quali PT e PTT (Schroeder V & Kohler HP Semin Thromb Hemost. 2013;39:632), quindi è possibile che si verifichi una sottostima della carenza. La profilassi nella carenza di FXIII è resa più semplice dal fatto che la proteina ha una durata di vita nel plasma abbastanza lunga e quindi le sedute di trattamento possono avvenire anche una sola volta al mese. Vi sono due prodotti disponibili per il trattamento della carenza di FXIII: il concentrato di FXIII plasma derivato (per la carenza di subunità A e B) e un prodotto ricombinante approvato, anche nell’Unione Europea, per il trattamento della carenza di FXIII-A.

Diagnosi prenatale

Una consulenza genetica prima del concepimento è opportuna in famiglie in cui vi sia già un membro affetto da disturbi ereditari della coagulazione, specialmente se mostra manifestazioni gravi. Questa consulenza potrebbe esser utile a valutare il rischio potenziale di sanguinamenti se in presenza di una carenza e quindi indirizzare le scelte terapeutiche. La diagnosi prenatale non è indicata quando il membro affetto manifesti sintomi clinici lievi e un livello di attività coagulante del fattore carente associabile a una carenza moderata.

NB: Per le specifiche sul trattamento vedi “Raccomandazioni per il trattamento dei pazienti affetti da malattie emorragiche congenite (MEC)” in questo sito.