a cura di Gabriele Quintavalle (*)

I disordini rari della coagulazione comprendono i deficit dei fattori FII, FV, FVII, FX, FXI, FXIII, FV+VIII, deficit dei fattori vitamina K dipendenti (FII, VII, IX e X) e di fibrinogeno.
La trasmissione genetica di tali malattie è di tipo autosomico recessivo: a differenza dell’emofilia A e B, non sono infatti interessati i cromosomi sessuali ma i cosiddetti autosomi e la patologia si manifesta quando entrambe le copie del gene (materna e paterna) sono mutate. Una lieve riduzione dei livelli di fattore con manifestazioni emorragiche meno significative può verificarsi anche nei soggetti eterozigoti (con un solo gene mutato).
Secondo questo tipo di trasmissione, i difetti rari possono manifestarsi con la stessa frequenza nei maschi e nelle femmine e, almeno per quanto riguarda la forma omozigote o eterozigote composta (entrambe le copie sono mutate ma con mutazioni diverse) non si riscontrano in tutte le generazioni. Un individuo eterozigote ha invece il 50% di possibilità di trasmettere il gene mutato alla prole.

(*) membro del Comitato di Redazione AICEONLINE.org

Deficit di FII

Il deficit di protrombina è probabilmente il difetto più raro tra le carenze di fattori di coagulazione (prevalenza circa 1:2.000.000). Il gene F2 è posizionato sul cromosoma 11 e le mutazioni causative di patologia possono essere riscontrate in diverse sedi ma più frequentemente si trovano a carico del sito catalitico. Il tipo maggiormente riscontrato è costituito da mutazioni “missense” (sostituzione di un amminoacido con un altro con conseguente produzione di una proteina con proprietà chimiche e strutturali modificate) ma sono presenti talvolta anche piccole delezioni e mutazioni “nonsense” (produzione di una proteina più corta).

Deficit di FV

Il gene del FV è posizionato sul cromosoma 1. Ad oggi sono state identificate 56 mutazioni causative di patologia ed inoltre due tipi di polimorfismi (varianti presenti con alta frequenza nella popolazione) sono stati associati a ridotti livelli circolanti di FV. Le mutazioni maggiormente rappresentate sono le cosiddette “null mutations” (la proteina non viene sintetizzata, o non è funzionante) mentre non sono state riscontrate grandi delezioni o mutazioni a carico del promotore.

Deficit combinato di FV + FVIII

Le mutazioni che provocano questa rara condizione sono a carico dei geni delle proteine di trasporto LMAN1 (cromosoma 18) e MCFD2 (cromosoma 2) e sono maggiormente di tipo null e missense. I pazienti con mutazioni di MCFD2 hanno caratteristicamente livelli più bassi di FV e FVIII rispetto a quelli con mutazioni dell’altra proteina.

Deficit di FVII

Dal punto di vista genetico è forse il deficit meglio caratterizzato, sia per le piccole dimensioni del gene sia perché è la condizione più frequente. Diversi tipi di mutazione (soprattutto missense e mutazioni dei siti di splicing) sono state caratterizzate in quasi tutte le porzioni del gene (localizzato sul cromosoma 13). Il deficit di FVII mostra scarsa correlazione tra tipo di mutazione, livelli circolanti di proteina e presentazione clinica. Una delle spiegazioni potrebbe essere la presenza di polimorfismi (“varianti” genetiche molto frequenti nella popolazione e non considerate mutazioni causative) che contribuiscono a ridurre i livelli di FVII circolante ma il cui ruolo sulla clinica non è ancora chiaro.

Deficit FX

Come per il FVII, anche il gene F10 è posto sul cromosoma 13. Le mutazioni più frequenti tra quelle identificate sono di tipo missenso. A differenza del deficit di FVII, la presenza di polimorfismi non altera i livelli circolanti di fattore.

Deficit di FXI

Un esteso numero di mutazioni è stato identificato a carico del gene del Fattore XI sul cromosoma 4. Più del 60% è costituito da mutazioni missenso. Il deficit di FXI è quello con la più scarsa correlazione tra livelli di proteina circolante e sintomi clinici.

Deficit di FXIII

La maggior parte delle mutazioni causative del deficit di FXIII sono state identificate a carico del gene della subunità A, localizzato sul cromosoma 6 e sono costituite per lo più da mutazioni missenso. Il gene della subunità B è posto sul cromosoma 1 ed attualmente sono note solo 4 mutazioni. Vi è il riscontro di un ristretto numero di polimorfismi (specie a carico della subunità A) ed alcuni di essi sono associati ad un maggior rischio emorragico.