di Mauro Berrettini

Il Congresso dell’ISTH a Toronto è stato l’occasione per una messa a punto dei progressi nel campo della terapia genica dell’emofilia, alla luce dei successi ottenuti di recente, almeno per quanto riguarda l’emofilia B. Dopo 20 anni di insuccessi e frustrazioni, la possibilità di curare l’emofilia in modo definitivo mediante l’inserimento del gene mancante nei pazienti affetti può diventare una realtà. Utilizzando un vettore adeguato (il virus AAV-8) ed una semplice iniezione in una vena periferica, il gene del fattore IX può essere inserito nelle cellule epatiche del paziente dove è in grado di sintetizzare la proteina per un periodo di tempo prolungato.

Va detto che il successo è parziale e riguarda una piccola percentuale di potenziali candidati. Gli emofilici B rappresentano solo il 20% della popolazione emofilica, e per di più solo una piccola parte di essi potrà essere trattato. La presenza di anticorpi contro gli adenovirus, i vettori utilizzati per il trasferimento del gene, limita l’efficacia a lungo tempo e pregiudica l’utilizzo della terapia. Questi anticorpi, legati a pregresse esposizioni al virus clinicamente silenti, sono presenti in percentuali variabili nella popolazione. In aggiunta, la presenza di epatiti virali attive rappresenta una controindicazione a questo modello di terapia genica, in quanto l’inserimento del gene nelle cellule epatiche si associa ad una reazione immunitaria localizzata che può esacerbare l’epatite.

Nonostante queste limitazioni, la disponibilità di un metodo di cura per l’emofilia B ha generato grande entusiasmo nella comunità scientifica: resta da valutare se i risultati ottenuti nelle piccole casistiche degli studi clinici potranno essere confermati nella pratica clinica in un numero più ampio di pazienti. Va inoltre aggiunto che l’efficienza dei metodi disponibili è limitata: siamo in grado di raggiungere livelli circolanti di fattore IX in media del 5% ovvero trasformiamo un’emofilia grave in una forma lieve. Ciò è sicuramente rilevante sul piano clinico, in quanto si eviteranno la maggior parte delle emorragie spontanee ed i programmi di profilassi, tuttavia dovremo comunque ricorrere alla terapia sostitutiva tutte le volte che sarà necessario raggiungere livelli normali del fattore carente. In questo contesto, la ricerca è rivolta a sviluppare strategie che aumentino l’efficienza: un esempio è la possibilità di trasferire un gene del fattore IX “iperfunzionante” come quello individuato presso il Centro Emofilia di Padova. Al Congresso di Toronto sono stati presentati i risultati preliminari di uno studio clinico nel quale il trasferimento del gene del Fattore IX Padova ha permesso di raggiungere livelli circolanti di fattore IX superiori al 20%.

L’applicazione clinica della terapia genica deve tener conto anche dei progressi ottenuti con la terapia sostitutiva, in particolare con la disponibilità di prodotti ricombinanti di Fattore IX a lunga emivita, che permettono di eseguire schemi infusionali molto più semplici. La scelta tra terapia genica e terapia sostitutiva con prodotti a lunga emivita dipenderà da molti fattori quali l’efficacia e la sicurezza a lungo termine, ed i costi.

Per quanto riguarda la terapia genica dell’emofilia A, nonostante la mole notevole di studi sperimentali, non è stato ancora identificato un modello che possa portare ad un’applicazione clinica. La metodologia che ha avuto successo con l’emofilia B non è applicabile all’emofilia A, in quanto il gene del Fattore VIII ha dimensioni notevoli e non può essere inserito nei virus vettori attualmente disponibili. Una possibilità è quella di trasferire un gene più piccolo che sintetizza Fattore VIII privo del dominio B. In alternativa, sono state sperimentate tecniche di transduzione “ex vivo” del gene del Fattore VIII in diverse linee cellulari (piastrine, cellule endoteliali, cellule staminali) che vengono poi trapiantate. Queste tecniche hanno prodotto talora risultati incoraggianti negli animali da esperimento, ma nessuna ha raggiunto risultati tali da giustificare l’avvio di uno studio clinico.