A cura di Anna Chiara Giuffrida.

Il New England Journal of Medicine ha pubblicato il mese scorso un lavoro di Midori Shima et altri dal titolo”Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A1. Il gruppo giapponese presenta i risultati del trattamento di 18 pazienti con emicizumab (ACE910), un anticorpo capace di mimare la funzione del fattore VIII.

L’infusione regolare o a domanda di fattore VIII è il trattamento usuale dell’emofilia A. Tra i problemi a tutt’oggi ancora aperti, i più rilevanti sono la modalità  di somministrazione del fattore VIII esclusivamente per infusione endovena e lo sviluppo di inibitori contro il fattore VIII.
Emicizumab (ACE910) è un anticorpo a doppia specificità  diretta verso il fattore IX attivato ed il fattore X ed è quindi capace di mimare il fattore VIII nella sulla sua funzione di cofattore.
Nello studio giapponese, (open-label, non randomizzato) sono stati arruolati 18 pazienti con emofilia A (con e senza inibitori di fattore VIII). Sono stati trattati con dosi scalari di emicizumab (0.3, 1.0 e 3 mg per Kg di peso corporeo nelle tre coorti 1, 2 e 3 rispettivamente) somministrato per via sottocutanea, una volta alla settimana per 12 settimane. Sono stati considerati, come endpoints primari, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica. E’ stato valutato anche il grado di sanguinamento durante il periodo di trattamento paragonato a quello riscontrato nei sei mesi precedenti lo studio.
Non si sono riscontrati gravi avventi avversi né anomalie rilevanti della coagulazione. Le concentrazioni plasmatiche di emicizumab sono aumentate in modo proporzionale rispetto alle dosi somministrate; l’APTT si è accorciato durante tutto lo studio ed i sanguinamenti sono risultati diminuiti in modo significativo nelle tre coorti. Non si è riscontrato lo sviluppo di anticorpo diretto verso Emicizumab in alcun paziente.

Commento: Notevoli progressi sono stati compiuti nel campo dell’emofilia negli ultimi tre decenni ed attualmente i pazienti hanno una spettanza di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale, con una qualità  di vita soddisfacente. La terapia sostitutiva, in particolare la profilassi, ha permesso di evitare non solo le emorragie spontanee e post-traumatiche ma anche di ridurre il più possibile il danno articolare e la successiva artropatia emofilica.
Tra le problematiche da affrontare, c’è la necessità  di una regolare terapia attuabile solo per via endovenosa; tale modalità  di somministrazione risulta più indaginosa e difficile da affrontare nell’età  pediatrica e nei pazienti con difficili accessi venosi. L’uso di cateteri venosi centrali solo in parte riesce a superare il problema e non è scevro da complicanze. Lo sviluppo di inibitori del fattore VIII è l’altro evento avverso che può verificarsi durante il trattamento, ed è causa di sanguinanti più difficili da controllare, artropatia emofilica e ridotta qualità  di vita.
Lo sviluppo di un anticorpo capace di mimare la molecola di fattore VIII nella sua funzione di cofattore del fattore IX per attivare il X, rappresenta un’innovativa soluzione all’emofilia. Va inoltre considerato il fatto che, a differenza del fattore VIII nativo, non necessita dell’attivazione da parte della trombina all’inizio del processo coagulativo, non richiede la stabilizzazione da parte del Von Willebrand ed è efficace anche in presenza di inibitori del fattore VIII. Gli studi di farmacocinetica indicano un’emivita molto lunga con una biodisponibilità  del 100% dopo somministrazione sottocutanea: ne risulta possibile pertanto la somministrazione settimanale di emicizumab per via sottocutanea2,3,4.
Lo studio presentato è open-label, non randomizzato e condotto su un numero ristretto di pazienti e per un breve periodo di osservazione. Tuttavia, è attualmente in corso uno studio per esaminare efficacia e sicurezza a lungo termine di emicizumab.
Se i prossimi studi confermeranno quanto presentato da questo lavoro, si potrà  parlare di una svolta epocale nella terapia dell’emofilia.

Bibliografia
1. Midori S et al,  Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. N Engl J Med   2016;374:2044-53. Vai all’articolo
2. Kitazawa T et al, A Bispecific Antibody to Factors IXa and X Restores Factor VIII Hemostatic Activity in Hemophilia A Model.   Nature Medicine 2012;18:1570-74. Vai all’articolo
3. Shima M et al, Novel Products for Haemostasis. Haemophilia 2014;20:29-35. Vai all’articolo
4. Sampei Z et al, Non-antigen-contacting region of an asymmetric bispecific antibody to factors IXa/X significantly affects factor VIII-mimetic activity. mAbs 2015;7:120-128. Vai all’articolo.

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iconapdfNon antigen contacting region of an asymmetric bispecific antibody to factors IXa X significantly affects factor VIII mimetic activity