A cura di Rita Carlotta Santoro

Il fattore X è una serin proteasi vitamina K dipendente essenziale per la coagulazione perché è il primo enzima della via comune che porta poi alla formazione della fibrina. La carenza del fattore X è un disordine trasmesso con modalità autosomica recessiva con una prevalenza stimata di 1 X 106. Alla base della carenza sono state identificate circa 100 mutazioni prevalentemente missense. La diagnosi si basa sulla determinazione dell’attività coagulante del fattore X, usando un dosaggio anticoagulante o cromogenico, e sulla misurazione dei livelli antigenici con dosaggio immunologico. Sulla base di entrambi i dosaggi, il difetto viene definito di tipo I se sono ridotte sia l’attività coagulante che l’antigene. Nei casi in cui è ridotta solo l’attività coagulante, ma i livelli di antigene rimangono normali si parla di Deficit di tipo II.
Il difetto è caratterizzato da una variabile tendenza emorragica. La gravità delle emorragie è strettamente correlata all’attività coagulante del fattore X. Dunque i pazienti con deficit gravi tendono a presentarsi con manifestazioni emorragiche gravi quali emartri, ematomi, emorragie gastrointestinali. Le emorragie cerebrali e i sanguinamenti dal cordone ombelicale possono essere sintomi di presentazione alla nascita. I valori di fattore X alla nascita devono essere confrontati con gli standard di riferimento di normalità per il neonato (0.12-0.68UI/ml) e ripetuti a sei mesi di età. Nelle donne sono frequenti le metrorragie. Gli eterozigoti sono solitamente asintomatici, ma a volte possono presentare una lieve tendenza emorragica. Finora, non avendo a disposizione degli specifici concentrati di fattore X, la terapia sostitutiva era rappresentata da PFC o PCC.
Ultimamente è stato immesso in commercio un concentrato plasmaderivato di fattore X ad alta purezza che ha dimostrato di essere sicuro ed efficace nei pazienti con difetto di fattore X di tutte le gravità, sia per il trattamento a domanda che per il trattamento di profilassi a breve termine in chirurgia. Da rilevare è che il livello emostatico minimo di fattore consigliato nel deficit di fattore X per mantenere il paziente asintomatico (dopo la pubblicazione dei risultati dell’EN-RBD) è del 40%.


Factor X variants to help unmet needs in haemophilia

Negli ultimi anni sono state studiate molecole alternative per bypassare la via intrinseca della coagulazione e favorire l’emostasi nei pazienti emofilici. Il candidato ideale, per il suo ruolo principe nella via comune della coagulazione, potrebbe essere il FX nella sua forma attivata originaria o modificata.

I principali limiti di questa terapia sono legati alla rapida inattivazione, solo pochi minuti, del FXa da parte degli inibitori plasmatici endogeni, una volta introdotto nella circolazione o generato in situ. Le tecniche di ingegneria genetica hanno però permesso di sviluppare delle varianti di FX simili allo zimogeno originario o attivabili dalla trombina. Tuttavia queste varianti, perdendo il peptide di attivazione necessario per mantenere la normale sopravvivenza del FX nella circolazione, avevano breve emivita.

Per questo motivo è stata sviluppata una variante che mantiene inalterato il peptide di attivazione. Questa molecola presenta un’emivita sovrapponibile al FX normale, riuscendo a bypassare il deficit di tenasi sia in vitro che in vivo. E’ inoltre in corso di valutazione una ulteriore variante resistente all’inibizione del TFPI; in vitro normalizza la generazione di trombina nel plasma carente di FVIII.

Concludendo, le varianti di FX e FXa attualmente in studio possono essere utilizzate come agenti bypassanti nell’Emofilia A o B, con o senza inibitore, per la terapia on demand o nella profilassi a lungo termine. Saranno necessarie ulteriori modifiche (ad es. per prolungarne l’emivita) e probabilmente potranno essere ottimi candidati per la terapia genica.

A new step forward to understand acquired Factor X deficiencies

Il deficit acquisito di FX è stato descritto in associazione con diverse situazioni patologiche: nel corso di patologie epatiche o nel deficit di vitamina K il difetto è associato ad altre carenze di fattori; il difetto è di solito isolato nelle infezioni delle prime vie respiratorie, nei tumori, nel mieloma multiplo. In alcuni di questi casi il difetto è legato allo sviluppo di un anticorpo con attività inibitoria verso il FX. Complessivamente il difetto acquisito è raro ed è più spesso associato all’amiloidosi, con una frequenza dell’8-14% nei pazienti con amiloide a catene leggere. In questi pazienti, scarsamente rispondenti alla terapia sostitutiva, il difetto può associarsi ad emorragie maggiori.

Nell’amiloidosi è stata sospetta l’interazione del FX con le fibrille di amiloide che ne causerebbero l’aumento della clearance. In un recente lavoro è stato dimostrato che il FX circola nel plasma associato con la SAP (amiloide sierica P) in un complesso macromolecolare. Il legame di questo complesso sulla superfice dei macrofagi ne riduce la degradazione e permette di mantenerne normali livelli circolanti. Ma cosa accade nell’amiloidosi in cui la SAP ha un ruolo nella patogenesi? Tutto questo è oggetto di studio in trial in cui la deplezione plasmatica della SAP è usata come approccio terapeutico nella gestione dell’amiloidosi.