A cura di Elisa Mancuso

Il trattamento di profilassi rappresenta il trattamento di scelta per tutti i PUPs affetti da emofilia A grave, al fine di ridurre la frequenza emorragica soprattutto a livello articolare, con conseguente riduzione del rischio di sviluppo di artropatia.

Tuttavia, l’implementazione di tale regime terapeutico si confronta con numerosi ostacoli dovuti al fatto che un regime di profilassi standard prevede multiple (fino a 4) infusioni endovenose alla settimana e che molto spesso i bimbi piccoli non possiedono un patrimonio venoso sufficiente a sopportare tale carico infusionale. Inoltre la possibilità di sviluppo dell’inibitore, complicanza frequente della terapia dell’emofilia A durante le prime esposizioni, complica ulteriormente la fattibilità della profilassi.

Nell’implementazione della profilassi vanno inoltre considerati altri fattori come le condizioni sociali e familiari del piccolo paziente e i costi, poiché ancora oggi la disponibilità di concentrati di fattori della coagulazione non è una realtà concreta in tutto il mondo e spesso la profilassi non può essere correttamente iniziata e mantenuta per tale motivo. Tuttavia esperienze di profilassi in paesi con risorse limitate, in cui per ovvi motivi tale trattamento è stato implementato a bassissime dosi, dimostrano comunque un vantaggio della profilassi rispetto al trattamento al bisogno.

La decisione di quando e come iniziare la profilassi in un bimbo con nuova diagnosi di emofilia A grave deve quindi basarsi su vari aspetti, di cui alcuni molto pratici (accesso venoso, grado di compliance della famiglia, disponibilità di concentrati, ambiente sociale) ed altri più concettuali (fattori di rischio di sviluppo di inibitore).

Ciò che è noto ormai da tempo è che la profilassi deve essere iniziata presto, preferibilmente entro il compimento del terzo anno di vita e, idealmente, prima di qualsiasi manifestazione emorragica (soprattutto articolare) per sortire i migliori effetti a lungo termine sullo stato articolare. Sebbene l’effetto protettivo dipenda dai livelli di FVIII mantenuti nel plasma, ad oggi non è stato identificato un regime di trattamento universale e sempre più spesso la via che viene intrapresa è quella della personalizzazione rispetto alle condizioni fisiche, al grado di attività fisica e allo stile di vita di ciascun paziente.

In genere si inizia con un regime a bassa dose (25-30 IU/kg) monosettimanale per far abituare il bimbo e la sua famiglia alla pratica della venipuntura. Tale regime però non è pienamente protettivo e quindi è raccomandabile aumentare la frequenza delle infusioni fino a 3 alla settimana nell’arco di un paio di mesi. È probabile che l’avvento delle nuove molecole ad emivita modificata possa offrire la possibilità di ridurre la frequenza delle infusioni da 3 a 2 volte alla settimana.

Laddove possibile, è sempre preferibile usare le vene proprie del bimbo senza ricorrere ad accessi alternativi, il cui impianto o creazione comportano l’esecuzione di interventi chirurgici che spesso si traducono in trattamenti intensivi, noto fattore di rischio di sviluppo di inibitore.

Fra gli altri fattori di rischio di sviluppo di inibitore bisogna tenere in conto il tipo di mutazione del gene del FVIII (non sempre nota al momento della diagnosi), la storia familiare di inibitore, alcuni polimorfismi dei geni che regolano la risposta immunitaria (che non vengono testati di routine) ed il tipo di prodotto usato per iniziare la terapia. Alcuni dati della letteratura, inoltre, suggeriscono un potenziale ruolo protettivo della profilassi tuttavia non ancora dimostrato in maniera definitiva. Infatti, lo studio EPIC, studio prospettico che si proponeva di esplorare il ruolo della profilassi precoce e a bassa dose come potenziale fattore protettivo, è stato terminato prematuramente per l’alta incidenza di inibitore.

Quanto alla scelta del tipo di prodotto, già i dati storici della letteratura suggerivano una maggiore immunogenicità dei concentrati ricombinanti, e tale effetto di classe è stato dimostrato nell’ambito dello studio SIPPET, studio randomizzato che ha dimostrato un rischio di sviluppo di inibitore in PUPs affetti da emofilia A grave di 1.8 volte maggiore in coloro i quali avevano ricevuto trattamento con concentrati di FVIII da tecnologia ricombinante. Nello studio infatti si osserva una incidenza cumulativa di sviluppo di inibitore ad alto titolo pari a 28.4% nei PUPs trattati con prodotti ricombinanti verso un 18.6% in quelli trattati con concentrati plasmaderivati. Ciò rivela una differenza fra le due classi di prodotto, e sottolinea che lo sviluppo di inibitore è un fenomeno non dipendente da un singolo fattore di rischio ma risultante dall’interazione variabile tra numerosi determinanti di cui alcuni ancora non completamente noti (come i meccanismi immunologici che stanno alla base della risposta immune contro il FVIII esogeno) e che, come tale, non può essere ancora abolito del tutto.

Nulla invece ancora si sa circa il rischio di sviluppo di inibitore con le nuove molecole di FVIII ad emivita modificata perché gli studi clinici nei PUPs sono ancora in corso.

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