A cura di Anna Chiara Giuffrida

Al Congresso ISTH di Berlino, Flora Peyvandi ha presentato i risultati di due analisi condotte nell’ambito dello studio SIPPET, lo studio multicentrico che ha coinvolto 42 centri di 4 continenti, arruolando 251 emofilici A gravi precedentemente non esposti a concentrati di FVIII e e randomizzando 125 a trattamento con FVIII plasmaderivato (pdFVIII) contenente VWF e 126 con FVIII ricombinante (rFVIII).

La prima analisi ha focalizzato l’attenzione sui tempi entro cui compaiono gli inibitori. E’ ormai assodato che gli inibitori si sviluppino con la massima frequenza durante i primi 30 “Exposure Days” (EDs); tuttavia, non è ancora certo il momento esatto in cui compaiono, per la difficoltà da parte della maggior parte degli studi di avere dati di laboratorio frequenti ed adeguati. Lo studio SIPPET, invece, ha previsto un puntuale monitoraggio degli inibitori grazie ad un rigido protocollo di raccolta dei campioni ed alla successiva verifica dei risultati da parte di un laboratorio centrale.

I ricercatori del SIPPET hanno quindi valutato i dati raccolti per verificare il momento di maggior incidenza degli inibitori e se c’è una differenza nei pazienti trattati con rFVIII rispetto a quelli in terapia con pdFVIII.

Nei pazienti on-demand, il monitoraggio dell’inibitore è stato praticato ogni 3-4 EDs durante i primi 20 EDs, poi ogni 10 EDs e quindi ogni tre mesi. Nei pazienti in profilassi, invece, il controllo di laboratorio è stato effettuato ogni due settimane. Un test di laboratorio aggiuntivo è stato eseguito in caso di sospetto clinico di inibitori o, in caso di diagnosi di inibitore, dopo 14 giorni dal primo riscontro e, a seguire, mensilmente.

I risultati mostrati da Flora Peyvandi evidenziano che:

1) Il 90% degli inibitori si è sviluppato nei primi 20 EDs, il 100% entro i 39 EDs. Considerando gli inibitori ad alto titolo, il 90% si è sviluppato entro i 16 EDs ed il 100% entro 34 EDs.

2) Analizzando i due gruppi di pazienti, quelli trattati con rFVIII e pdFVIII, il rischio di sviluppo di inibitore è significativamente più elevato nei primi rispetto ai secondi; tale differenza è ancora più evidente nei primi 5 EDs, con un rischio circa tre volte maggiore nei pazienti trattati con rFVIII rispetto a quelli trattati con pdFVIII. Nei pazienti trattati con rFVIII gli inibitori dunque si sviluppano prima, raggiungono inoltre un picco più elevato ed il rischio si protrae per più tempo. I risultati sono analoghi se si considerano gli inibitori ad alto titolo. Questi dati, infine, si confermano anche considerando altri fattori di rischio potenzialmente confondenti, come la mutazione genetica, età, etnia.

Nella seconda analisi il gruppo SIPPET ha considerato l’eventuale influenza del tipo di mutazione nel gene codificante il FVIII sul rischio di sviluppare un inibitore nei pazienti trattati con rFVIII e pdFVIII. Il tipo di mutazione, come è noto, ha un peso notevole nella valutazione del rischio, essendo le cosiddette mutazioni ‘null’ associate ad un rischio molto più elevato rispetto alle mutazioni ‘non-null’. Si è voluto così verificare se la predizione del rischio basata sul tipo di mutazione possa influire sul rischio di inibitore correlato al tipo di concentrato, secondo quanto ipotizzato da alcuni di iniziare il trattamento con rFVIII solo nei pazienti con mutazioni a basso rischio di sviluppare inibitori.

Tra i pazienti arruolati nel SIPPET, 197 presentavano un profilo genetico ad alto rischio (mutazioni del gene F8: intr22inv, intr1inv, nonsense, frameshift, ampie delezioni) e 38 basso rischio (mutazioni missense, splice site, polimorfismi, mutazioni non evidenziate). L’incidenza cumulativa di inibitore nei pazienti ad alto rischio è risultata del 38% mentre quella dei pazienti a basso rischio del 24%. In base al trattamento ricevuto si ricavano i seguenti dati

  • dei pazienti a basso rischio genetico, 16 sono stati trattati con pdFVIII e nessuno ha sviluppato l’inibitore, mentre 22 hanno ricevuto rFVIII, manifestando inibitore in 7 casi (incidenza cumulativa del 43%)
  • dei pazienti ad alto rischio genetico, 101 sono stati trattati con pdFVIII e 27 hanno sviluppato inibitore (incidenza cumulativa del 31%), mentre 96 sono stati trattati con rFVIII, con sviluppo di inibitore in 36 casi (incidenza cumulativa del 47%).

Si rileva dunque che il rischio sia elevato e sovrapponibile nei pazienti trattati con rFVIII, indipendentemente dal rischio genetico. Se si considerano invece i pazienti trattati con pdFVIII, c’è una differenza significativa nell’incidenza di inibitore nei pazienti a basso rischio (nessun inibitore!) e ad alto rischio (incidenza cumulativa del 31%).

Sulla base di questi dati, i ricercatori del SIPPET concludono che i pazienti possono essere divisi in tre categorie di rischio:

  • pazienti a basso rischio: quelli con un profilo genetico a basso rischio e trattati con pdFVIII;
  • pazienti a rischio intermedio: soggetti con un rischio genetico elevato e trattati con pdFVIII;
  • pazienti ad alto rischio: pazienti trattati con rFVIII indipendentemente dal profilo genetico.

A poco più di un anno dalla pubblicazione del SIPPET, a Berlino Guy Young (Centro Emostasi e Trombosi dell’Ospedale Pediatrico di Los Angeles) ha passato in rassegna le reazioni di diverse Organizzazioni e Società Scientifiche ai risultati dello studio, commentandone le implicazioni sulla pratica clinica nei diversi ambiti. Vi riassumiamo a seguire le dichiarazioni, accompagnate dai commenti del dott. Young (in corsivo sottolineato), che vi proponiamo pressochè testualmente per farvi cogliere le incertezze e i punti aperti che molto brillantemente ha sottolineato.


WFH

1) In molti paesi è disponibile solo un prodotto di fattore VIII; non trattare ha conseguenze decisamente più gravi rispetto al rischio di sviluppare un inibitore e non tutti i pazienti trattati sviluppano un inibitore. Decidere di non trattare i pazienti non trova alcuna giustificazione.

Non si può che essere d’accordo.

2) Se sono disponibili i differenti prodotti analizzati nello studio SIPPET (pdFVIII/vWF o rFVIII), nella scelta di un prodotto per iniziare il trattamento di un nuovo paziente (PUP), bisogna prendere in considerazione i dati dello studio. Le opzioni da considerare saranno fondamentalmente due: iniziare con un prodotto plasmaderivato oppure con un ricombinante.

La scelta del clinico dipenderà da come ha interpretato i risultati del SIPPET.

3) Nel caso dei pazienti trattati con rFVIII e nei primi 50 EDs, il clinico dovrebbe proseguire il trattamento con il fattore già utilizzato dal momento che i risultati del SIPPET non giustificano la necessità di cambiare fattore.

Potrebbe essere vero; tuttavia va sottolineato che 1 ED non equivale a 49 EDs.

4) I pazienti che hanno superato i 50 EDs dovrebbero proseguire il trattamento in atto.

Certamente.

5) I prodotti pdFVIII che non contengono vWF, i nuovi prodotti ricombinanti ed i long-acting non sono studiati nel SIPPET, pertanto non si possono trarre delle conclusioni.

Certamente.


MASAC

Nel Giugno 2016, The Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) ha pubblicato le raccomandazioni approvate dopo la pubblicazione dei dati SIPPET (adottate dal NHF Board of Directors).

1) I pazienti che hanno superato i 50 EDs dovrebbero proseguire il trattamento in atto.

Certamente.

2) I pazienti nei primi 50 EDs di terapia con qualsiasi rFVIII, dovrebbero proseguire il trattamento con il fattore già utilizzato (i risultati del SIPPET non giustificherebbero la necessità di cambiare fattore).

Stesso commento fatto alle raccomandazioni del WFH.

3) Nel caso in cui si inizi un nuovo trattamento, vanno presi in considerazione i risultati del SIPPET scegliendo fra le varie opzioni:

  • iniziare la terapia con un pdFVIII/vWF in tutti i PUPs;
  • iniziare la terapia con un rFVIII come precedentemente raccomandato da MASAC;
  • iniziare la terapia con i prodotti più recenti.

Questa non è una raccomandazione! Dice: “Fate quello che volete!”

4) Tutti i pazienti PUPs andrebbero arruolati in uno studio.

Questa è una raccomandazione ma non riguarda la cura del paziente.

5) Indipendentemente dai prodotti, il rischio della comparsa di un inibitore nei PUPs è da considerare troppo elevato. Da parte di tutti, ogni sforzo dev’essere volto a ridurre tale rischio.

Certamente.


EHC

La risposta dell’EHC europeo alla pubblicazione del SIPPET è leggermente differente e con delle proposte.

1) Nei Paesi dove il trattamento standard è rappresentato dal rFVIII, le opzioni per la terapia dei PUPs sono le seguenti:

  • proseguire con rFVIII;
  • trattare i PUPs con pdFVIII contenente vWF;
  • trattare i PUPs con pdFVIII contenente vWF per i primi 50 EDs e poi proseguire con rFVIII;
  • trattare solo i PUPs ad elevato rischio di sviluppare inibitori con pdFVIII contenente vWF per i primi 50 EDs e poi proseguire con rFVIII.

Le prime due opzioni sono sovapponibili a quelle di WHF e MASAC; la terza rappresenta una novità ma non ci sono dati che supportino tale raccomandazione. L’ultima opzione è un’idea interessante ma, ancora, non ci sono evidenze a favore.


EMA

Il PRAC conclude che non ci sono chiare e consistenti evidenze sul ruolo delle differenti classi di prodotti di FVIII nello sviluppo di inibitori.

Questa conclusione ha richiesto ben 120 pagine!


UKHCDO

L’organizzazione inglese semplicemente asserisce che i clinici dovrebbero informare i pazienti degli studi attualmente pubblicati. I rFVIII rimangono un trattamento standard scegliendo i pdFVIII sulla base del singolo caso.

So reasonable and practical – “It must be British!”


CHS

Per la società canadese, i clinici dovrebbero prendere in considerazione i risultati del SIPPET quando devono scegliere il trattamento per un PUP. Stando ai dati discussi nello studio, i pdFVIII contenenti vWF dovrebbero essere presentati come una possibile scelta. Tale scelta rimane una decisione del clinico e delle famiglie.

“Ragionevole e pratico – quasi britannico!”

I risultati presentati dal SIPPET non possono essere estrapolati ai PUPs con emofilia moderata e lieve perché non arruolati nello studio. In ogni caso, il clinico può scegliere di trattare questi pazienti come quelli con emofilia grave.

Questa affermazione è chiara e condivisibile.

I risultati del SIPPET non dovrebbero portare a modificare i regimi dei pazienti già in trattamento (PTPs).

Certamente!

I risultati del SIPPET non possono essere estrapolati ai nuovi concentrati di FVIII.

Anche questa affermazione è vera e condivisibile.


CONSIDERAZIONI GENERALI

L’opinione mondiale è quella di tenere in considerazione i risultati del SIPPET ma la scelta è individuale. Nessuna organizzazione raccomanda, alla luce del SIPPET, l’uso dei pdFVIII; l’EHC sembra raccomandarli solo per i pazienti ad alto rischio di sviluppare inibitori.

Riguardo allo studio SIPPET, ci sono alcune domande cui rispondere.

L’incidenza di inibitori è più elevata in questo studio rispetto ad altri?

Se si confrontano i risultati con quelli di una metanalisi pubblicata da Marcucci et al. (Thromb Haemost 2015; 113: 958-967), si può rispondere alla domanda in senso negativo dal momento che le incidenze sono sovrapponibili.

L’incidenza di inibitori nel braccio trattato con pdFVIII è elevata?

E’ vero! Tuttavia dal punto di vista statistico, si può affermare che facendo entrare 6 pazienti nel gruppo trattato con pdFVIII eviterò un inibitore e facendovi entrare 10 pazienti, un inibitore ad alto titolo.

Lo studio è stato sospeso presto: questo può aver influenzato i risultati?

Lo studio ha raggiunto i suoi obiettivi e gli endpoint non hanno risentito di questo dal punto di vista statistico.

Cosa dire riguardo a fattori confondenti come luogo, etnia, modalità di trattamento?

Togliendo progressivamente i paesi coinvolti nello studio i risultati non vengono modificati.

Come lo studio SIPPET può essere interpretato alla luce degli altri studi?

Prima del SIPPET gli studi sono stati osservazionali con risultati considerati viziati dal disegno dello studio. Nel caso di risultati dubbi, la comunità scientifica ha ritenuto fosse necessario uno studio randomizzato. Bene: il SIPPET è l’unico studio randomizzato!

La maggior parte dei pazienti viene da Iran, Egitto e India

La genetica non è così differente in questi paesi. E’ anche vero che le modalità di trattamento in questi paesi potrebbero essere differenti. Tuttavia una analisi successiva con i soli risultati ottenuti da Europa e Stati Uniti non ha dimostrato differenze significative.

Ci sono più mutazioni null nello studio SIPPET?

Confrontando i dati con quelli della metanalisi di Marcucci la frequenza è sovrapponibile (84% versus 78%)


In conclusione il SIPPET è di fatto l’unico studio randomizzato che abbia confrontato il trattamento dei PUPs con pdFVIII e rFVIII.

Young si chiede quindi perché lo studio SIPPET è stato così discusso e criticato: la comunità scientifica non crede nei risultati? O non vuole crederci? O, infine, ha paura di tornare indietro nel tempo considerando l’uso dei pdFVIII invece che fare progressi? Il consiglio di Young ai clinici è quello di familiarizzare con i risultati dello studio, farsi un’opinione personale e poi condividere i dati e le proprie conclusioni con i pazienti PUPs ed i loro familiari.