A cura di Anna Chiara Giuffrida

Il New England Journal of Medicine ha di recente pubblicato i risultati ottenuti da Rangarajan e Colleghi riguardo all’uso della terapia genica nell’emofilia A (Rangarajan S, et al. AAV5-Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. NEJM 2017; 377 (26): 2519-30).

Come evidenzia la dott.ssa van der Berg nel suo editoriale (van den Berg HM. A Cure for Hemophilia within Reach. NEJM 2017; 377;26: 2592-93), i progressi del trattamento dell’emofilia A hanno profondamente modificato la sua storia naturale. Si è passati da malattia invalidante e potenzialmente fatale a malattia compatibile con una vita normale se diagnosticata precocemente e trattata con gli approcci moderni di terapia sostitutiva, il cui scotto da pagare  è rappresentato dalla necessità di infondere i farmaci in vena e dal rischio di sviluppare un inibitore.
La ricerca scientifica è stata pertanto incoraggiata a sviluppare la terapia genica, che vanta già risultati incoraggianti per l’emofilia B. Nell’emofilia A, invece, la strada si è rivelata tutta in salita: il gene che codifica il fattore VIII (FVIII) ha dimensioni decisamente maggiori rispetto a quelle del fattore IX ed eccessive rispetto alla capacità del vettore virale, oltre a dimostrare scarsa efficienza di espressione. Per questo i risultati di Rangarajan appaiono davvero “entusiasmanti”, come li ha definiti nel suo editoriale van den Berg.

La terapia genica consiste nel sostituire un gene non funzionante con un gene esogeno capace di produrre una proteina funzionale. E’ necessario trasferire il gene esogeno nelle cellule somatiche che producono la proteina: a tale scopo viene utilizzato il cosiddetto vettore. Un vettore ideale deve essere facile da somministrare, capace di raggiungere le cellule bersaglio in modo specifico e di trasdurre un numero di cellule elevato; deve inoltre garantire la produzione della proteina per lungo tempo e con quantità adeguate. Viceversa non deve essere patogeno, non deve indurre una risposta immunitaria e dev’essere ben tollerato.

Nella ricerca pubblicata, è stato utilizzato un vettore virale adenovirus-associato (AAV5) contenente il materiale genetico per una variante B-deleta del FVIII ed un promoter specifico per il tessuto epatico (ottenendo l’AAV5-hFVIII-SQ).

Una singola dose di AAV5-hFVIII-SQ è stata iniettata in nove soggetti affetti da emofilia A grave: 1 paziente ha ricevuto una bassa dose, un altro è stato trattato con una dose intermedia mentre 7 pazienti sono stati arruolati per un’alta dose. Il follow-up è durato 52 settimane. Scopo principale dello studio è stato valutare la sicurezza della terapia genica; si è considerato come obiettivo primario di efficacia il raggiungimento di valori di FVIII di almeno 5 IU/dl a 16 settimane dal transfer genico. Sono stati valutati inoltre: l’eventuale sviluppo di inibitori neutralizzante il FVIII prodotto, la produzione di anticorpi verso il vettore e la possibile risposta immunitaria.

Tra gli effetti collaterali da segnalare: incremento delle transaminasi, artralgia, astenia, tosse (tutti sintomi definiti lievi eccetto per un paziente). Nessun partecipante è risultato positivo per inibitori anti-FVIII.

Nel paziente trattato con basse dosi di AAV5-hFVIII-SQ non si è osservato incremento dei valori di FVIII circolanti ed è stato necessario continuare a trattarlo con infusioni di FVIII. Nel paziente trattato con dosi intermedie, il livello di FVIII si è mantenuto costante, con valori di 1-3 IU/dl consentendo la sospensione del regime di profilassi e la riduzione nel numero di infusioni a domanda. Infine, nei 7 pazienti trattati con alte dosi, il FVIII circolante è aumentato superando il livello di 5 IU/dl (in 6 pz FVIII attestandosi fra 50 e 150 IU/dl). Va sottolineato che i pazienti in profilassi prima dell’arruolamento e trattati con un’alta dose di AAV5-hFVIII-SQ, hanno sospeso la profilassi stessa durante tutte le 52 settimane di osservazione mentre il paziente on demand prima della terapia genica ha visto ridurre in modo significativo il numero di infusioni.

Il lavoro ha pertanto dimostrato che, con adeguati approcci, è possibile la terapia genica anche nell’emofilia A e che l’infusione di AAV5-hFVIII-SQ ha permesso di ottenere valori di FVIII nel range di normalità in 6 dei 7 pazienti trattati con alte dosi, per un periodo prolungato, con notevole riduzione della terapia sostitutiva e miglioramento clinico. Non si sono registrati eventi avversi significativi; tuttavia, dato il numero esiguo dei pazienti trattati, non si possono trarre conclusioni definitive sul grado di sicurezza.

Alla luce di questo studio è indubbio l’interesse (e concordiamo sull’entusiasmo) nel seguire gli sviluppi della terapia genica anche (e ancor di più) nell’emofilia A.

 

 

 

Il parere espresso dall’Autore rappresenta una sua personale opinione e non riflette necessariamente il parere e la posizione di AICE.