a cura di Gabriele Quintavalle

Lo stato immunologico, le indicazioni alla profilassi nei pazienti con inibitore e l’immunogenicità dei prodotti sono stati il tema della prima sessione del 11° Congresso EAHAD di Madrid (2018).

Quanto può influire lo stato immunologico di partenza con lo sviluppo di anticorpi inibenti?

A questa domanda il Dr E. Lopez Collazo, che si occupa di ricerca biomedica, risponde introducendo un interessante e innovativo scenario rispetto alle attuali conoscenze circa la predisposizione e i fattori di rischio di inibitore, ovvero il concetto di “immunità allo stato refrattario”. Questo termine indica una sorta di “stato silente” in cui si trovano alcune cellule della risposta immunitaria, quali soprattutto i monociti e i linfociti, per cui vi è una minor predisposizione ad attivare il sistema immunitario. Questo modello è stato ampiamente studiato in altri stati patologici come infarto, sepsi, neoplasie ecc. e di recente è stato applicato al campo dell’emofilia. Test in vitro hanno dimostrato che, quando in pazienti emofilici erano presenti monociti in stato refrattario, identificati dalla presenza in grande quantità di PD-L1 (un marcatore di superficie a sua volta ligando del recettore PD-1 espresso sui linfociti), lo sviluppo di anticorpi inibenti era nettamente inferiore rispetto a quando i monociti PD-L1 positivi erano la minoranza, indicando uno stato “non refrattario” dell’immunità innata. Sicuramente questi risultati richiedono ulteriori ricerche ma potrebbero aiutarci a comprendere ulteriormente i meccanismi di sviluppo degli inibitori in emofilia.

Quali indicazioni e benefici della profilassi nei pazienti con inibitore.

L’indicazione a iniziare questo regime terapeutico è ovviamente un’alta frequenza di eventi emorragici, soprattutto gravi o che peggiorano la qualità di vita (QoL) o va considerata nei pazienti che abbiano fallito un corso di ITI. Il Dr P. Holme ha mostrato i risultati della profilassi con agenti bypassanti (rFVIIa e aPCC) facendo un’interessante revisione della letteratura (vedi suggerimenti bibliografici sotto), confermando l’efficacia di entrambi i farmaci nel ridurre la frequenza di eventi emorragici e migliorare la QoL nei pazienti con inibitore, sebbene la risposta possa essere molto variabile nei diversi pazienti. L’utilizzo di test globali come il TGA potrebbe essere utile nel valutare la risposta terapeutica e personalizzare la profilassi a seconda delle caratteristiche del paziente. Infine, si è parlato dei promettenti risultati del trattamento con emicizumab e si è ipotizzato che le nuove molecole potrebbero offrire maggiori opportunità ai pazienti con inibitore, specialmente a coloro che presentano frequenti sanguinamenti difficili da controllare.

Che ruolo ha il tipo di prodotto nello sviluppo di inibitore?

La sessione si è chiusa con un’interessante relazione della Dr. S. Gouw sul ruolo del tipo di concentrato nel determinare il rischio di inibitori. Sono stati mostrati i dati dei più importanti studi, incluso il recente studio randomizzato SIPPET che ha evidenziato un più alto rischio di inibitori nei pazienti trattati con concentrati ricombinanti rispetto ai plasmaderivati. I risultati dei vari studi, spesso discordanti, tuttavia non aiutano ad adottare una condotta comune nella pratica clinica. Si è ipotizzato nei pazienti considerati a più alto rischio, di iniziare con un prodotto plasmaderivato nei primi 50 giorni di esposizione e poi effettuare uno switch a un ricombinante. Tuttavia ciò non risolve i numerosi dubbi, non solo riguardo al tipo di prodotto da utilizzare, ma anche sull’eventuale rischio di inibitori legato allo switch e, ancora, sull’effettivo rischio di sviluppo di inibitore nei PUPs per i nuovi concentrati ad emivita prolungata, in assenza, al momento, di studi pubblicati.

Bibliografia

  1. Konkle et al. JTH 2007 [Randomized, prospective clinical trial of recombinant factor VIIa for secondary prophylaxis in hemophilia patients with inhibitors. Konkle BA, Ebbesen LS, Erhardtsen E, Bianco RP, Lissitchkov T, Rusen L and Serban MA. JTH 2007; 5(9): 1904–1913. Version of Record online: 18 Jun 2007, DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02663.x]
  2. Leissinger et al. NEJM 2011 [Anti-Inhibitor Coagulant Complex Prophylaxis in Hemophilia with Inhibitors. Leissinger C, Gringeri A, Antmen B, et al. N Engl J Med 2011; 365:1684-1692]
  3. Antunes et al. Haemophilia 2014. [Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Antunes SV, Tangada S, Stasyshyn O, Mamonov V, Phillips J, Guzman-Becerra N, Grigorian A, Ewenstein B, Wong WY. Haemophilia. 2014 Jan;20(1):65-72]
  4. Haemophilia 2018 P179 [Poster: Real world bleeding frequency in inhibitor patients on prophylaxis with apcc: data read-out of the “feiba global outcomes study (FEIBA GO)”]
  5. Oldenburg et al. NEJM 2017. [Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. N Engl J Med 2017; 377:809-818. DOI: 10.1056/NEJMoa1703068]