A cura di Gabriele Quintavalle

Negli ultimi decenni sono stati fatti molti progressi nel campo della terapia genica applicata a svariate patologie monogeniche ed importanti passi avanti sono stati percorsi anche nell’emofilia. In una sessione dell’11° Congresso EAHAD intitolata Innovations in hemophilia treatment, si è fatto il punto sullo stato dell’arte.

Negli ultimi decenni sono stati fatti molti progressi nel campo della terapia genica1 applicata a svariate patologie monogeniche ed importanti passi avanti sono stati percorsi anche nell’emofilia. La maggior parte degli studi in emofilia ha utilizzato un vettore virale “Associato agli AdenoVirus” (AAV) per trasportare grazie ad una singola infusione endovenosa, il gene “wild type” al fegato, in modo da poter produrre una proteina di FVIII o FIX non alterata da mutazioni. È noto che i risultati più promettenti sono stati ottenuti nell’emofilia B: uno studio (finora l‘unico) ha descritto in pazienti affetti da emofilia B grave una risposta a lungo termine dei valori di FIX (follow-up mediano circa 3 anni), che si mantenevano su livelli compatibili con emofilia moderata-lieve (l’incremento risultava dose-dipendente e, per le dosi più alte, superava in media il 5%)2 con una significativa riduzione nella frequenza di sanguinamenti e del ricorso alla profilassi con il concentrato.

Le difficoltà maggiori nell’uso dei vettori AAV sono legate alla presenza di anticorpi rivolti contro i vari sottotipi di virus e l’insorgenza, talvolta, di un’epatopatia immuno-mediata con aumento degli indici di citolisi, condizioni che riducono sensibilmente l’efficacia. Il sottotipo di virus più utilizzato è l’AAV-8 ed è quello verso cui più frequentemente sono riscontrati anticorpi pre-esistenti. Per ovviare a questo problema un recente studio ha utilizzato un AAV-5 con risultati simili a quelli con AAV-83. Infine uno studio recente su modelli animali ha ottenuto valori di FIX fino a 40 IU/dL usando una variante ad attività aumentata di FIX (FIX Padua)4.

Recentemente, come già presentato nelle nostre pagine, anche nell’emofilia A sono stati presentati risultati che fanno ben sperare in sviluppi futuri: uno studio con AAV-5 ha descritto una risposta clinica soddisfacente a medio termine (follow-up 1 anno) con incremento dei valori di FVIII che restava al di sotto di 3 IU/dL nei pazienti che avevano ricevuto dosi basse/intermedie, mentre superava stabilmente le 5 IU/dl in quelli trattati con dose alta, , addirittura raggiungendo il limite della normalità (>50 IU/dl) in quasi tutti i casi.

In definitiva, dopo anni di delusioni i risultati di questi studi lasciano ben sperare, ma occorreranno ulteriori e più ampie conferme di efficacia e sicurezza a lungo termine e studi per l’identificazione delle condizioni per una risposta ottimale al trattamento.


Suggerimenti bibliografici

  1. Dunbar C et al. Gene therapy comes of age. Science 2018; 359, Issue 6372, eaan4672
  2. Nathwani et al. Long-Term Safety and Efficacy of Factor IX Gene Therapy in Hemophilia B. N Engl J Med 2014; 371:1994-2004
  3. Miesbach W et al. Gene therapy with adeno-associated virus vector 5-human factor IX in adults with hemophilia B. Blood 2017; doi: 10.1182/blood-2017-09-804419
  4. Crudele JM et al. AAV liver expression of FIX-Padua prevents and eradicates FIX inhibitor without increasing thrombogenicity in hemophilia B dogs and mice. Blood 2015; 125:1553-1561; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2014-07-588194 .
  5. Rangarajan S et al. AAV5-Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. N Engl J Med 2017; 377:2519-2530.