A cura di Anna Chiara Giuffrida

Dopo i risultati pubblicati sull’uso di emicizumab nei pazienti con emofilia A ed inibitore, è apparso pochi giorni fa sul New England Journal of Medicine l’articolo “Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors(J Mahlangu, et altri, N Engl J Medicine 2018; 379: 811-822) che riporta i risultati dello studio HAVEN 3, lo studio di fase III, open-label, randomizzato, multicentrico, destinato a valutare efficacia, sicurezza e farmacocinetica della profilassi con emicizumab in adolescenti e adulti (età ≥ 12 anni) con emofilia A grave senza inibitore.

Ricordiamo che emicizumab è un anticorpo a doppia specificità diretta verso il Fattore IX attivato ed il Fattore X. La sua azione è quella di mimare il Fattore VIII nella sulla sua funzione di cofattore, non si tratta pertanto di un fattore della coagulazione per terapia sostitutiva. Altra peculiarità è la via di somministrazione, che è sottocutanea.

Nello studio HAVEN 3, i pazienti precedentemente on-demand sono stati randomizzati, con un rapporto 2:2:1, nei seguenti bracci:

  • Braccio A: pazienti trattati con Emicizumab alla dose di 1,5 mg/kg ogni settimana;
  • Braccio B: pazienti trattati con Emicizumab alla dose di 3 mg/kg ogni due settimane;
  • Braccio C: pazienti non sono stati trattati con Emicizumab.

I pazienti precedentemente in profilassi con Fattore VIII (diversi concentrati ricombinanti, compresi prodotti ad emivita prolungata), sono stati inseriti in un braccio D per ricevere emicizumab alla dose di 1,5 mg/kg ogni settimana.

Sono stati arruolati 152 pazienti, 89 trattati on demand e 63 in profilassi; al momento dell’arruolamento, 76 degli 89 pazienti on demand (randomizzati nei bracci A, B e C) presentavano target joints, così come 26 dei 63 pazienti in profilassi (braccio D).

In un periodo di osservazione di almeno 24 settimane, l’end-point primario dello studio è stata la frequenza di episodi emorragici che hanno richiesto trattamento (espressa come annualized bleeding rate, ABR),; come secondary end point, tutti i sanguinamenti (trattati e non), gli episodi spontanei e gli emartri e la qualità di vita correlata alla salute valutata attraverso il questionario specifico Haem-A-QoL.

Dallo studio è emersa una incidenza significativamente minore di emorragie trattate con Fattore VIII nei due gruppi in profilassi con emicizumab (ABR di 1,5 per il gruppo A e 1,3 per il gruppo B) rispetto ai pazienti non trattati con emicizumab (ABR 38,2). Considerando tutti gli eventi di sanguinamento, indipendentemente dalla necessità del trattamento con Fattore VIII, nei primi due gruppi l’ABR è risultato rispettivamente di 2,5 e 2,6 a fronte di 47,6 del gruppo C. I gruppi A e B hanno inoltre presentato, rispetto al gruppo C, una minore incidenza di di emartri totali e nelle target joints. Considerando i pazienti del gruppo D, l’ABR è risultato significativamente inferiore nel periodo di profilassi con emicizumab se confrontato con il precedente periodo di profilassi con Fattore VIII (1,5 vs. 4,8).

Per quanto riguarda i dati di sicurezza, 543 eventi avversi sono stati registrati durante la terapia con emicizumab: di questi il più comune è stato una reazione nel sito di somministrazione. Un paziente ha interrotto il trattamento per più effetti collaterali di basso grado. Non sono comparsi anticorpi anti-emicizumab. A differenza di quanto osservato nei pazienti con emofilia A ed inibitore, non sono stati rilevati casi di trombosi e microangiopatia trombotica. Tali complicanze si erano verificate nello studio HAVEN 1 in alcuni pazienti che avevano trattato emorragie intercorrenti con concentrato di complesso protrombinico attivato (a dose superiore a 100 UI/Kg/die e per più di 24 ore) in corso di profilassi con emicizumab. I pazienti arruolati nell’HAVEN 3 non hanno lamentato eventi avversi quando trattati con Fattore VIII contemporaneamente ad emicizumab (215 eventi in 64 soggetti).

Lo studio ha evidenziato l’efficacia della profilassi con emicizumab nel paziente con emofilia A grave senza inibitore anche quando somministrato ad intervallo di due settimane, coerentemente con i riscontri di concentrazioni ‘trough’ del farmaco ritenute efficaci e di un emivita di circa 30 giorni. Nell’analisi intraindividuale dei pazienti già in profilassi con FVIII, durante la profilassi con emicizumab si è dimostrata una riduzione della frequenza emorragica rispetto al periodo precedente di pari durata.

Gli Autori concludono che, in un panorama che offre anche dati incoraggianti dagli studi in fase iniziale di terapia genica con i vettori virali adeno-associati e in cui è difficile pertanto, prevedere l’evoluzione degli approcci di trattamento, emicizumab rappresenta un’opzione promettente per migliorare la gestione dei pazienti con emofilia A.