Durante l’ultimo congresso Aice è stata dedicata una sessione ad un tema di grande rilevanza e oggetto di ampio dibattito: il dolore, diagnosi e terapie possibili.
Il Prof. Mattia Consalvo, ha aperto la sessione sottolineando l’importanza di una corretta diagnosi per poter impostare una terapia adeguata. Ha sottolineato, in particolare, l’importanza di valutare il dolore cronico secondo un modello biopsicosociale, in cui il dolore come sintomo influisce su molti aspetti della vita quotidiana, coinvolgendo la famiglia e l’ambiente lavorativo, dimensioni su cui bisogna intervenire per avere una visione globale del problema. Definire l’eziologia del dolore rappresenta un altro aspetto molto importante e considerare che nel paziente emofilico sia prevalentemente di natura infiammatoria, ma con una componente neuropatica. Quest’ultima viene generalmente indagata attraverso il Pain Detect Questionionnaire (PD.Q). di recente, l’Associazione Internazionale per lo studio del dolore ha introdotto una nuova categoria di dolore, chiamato nociplastico, che si manifesta a causa di una elaborazione anomala dei segnati nervosi, senza evidenza di danno tissutale, con alterazioni importanti funzionali, con ricadute significativi sulla vita quotidiana del paziente. Questo tipo di dolore provoca delle alterazioni funzionali, e sarebbe provocato da un’elevata sensibilità a livello delle cellule gliali il tessuto di supporto dei neuroni. Questa ipotesi è supportata dalla presenza di questa componente nel 14% dei pazienti con emofilia e del dolore cronico il Prof. Consalvo ha poi ricordato i punti fondamentali per una corretta misurazione del dolore, riportato di seguito:
- Definire la scala di valutazione, come la Scala Analogica visiva (VAS) o le scale numeriche (NRS)
- Stabilire un riferimento temporale (ad esempio, dolore nell’ultima settimana o mese), poiché l’intensità e la qualità del dolore variano nel tempo
- utilizzare una rappresentazione corporea per localizzare il dolore, che può essere presente in più aree con diversa eziopatogenensi, gravità e risposta al trattamento
- annotare in cartella clinica (aspetto che viene sottovalutato), le valutazioni quantitative del dolore, include le sue caratteristiche, in modo da valutarne le componenti infiammatoria, neuropatiche e nociplastica. il dolore neuropatico che coinvolge il sistema nervoso con caratteristiche debilitanti, ha una scala precisa di valutazione, con domande specifiche se esiste il dolore e che livello è per poter programmare una terapia specifica
- Considerare gli aspetti temporali del dolore
- Documentare la risposta a trattamenti analgesici precedenti
Intervento del Dott. Gianluigi Pasta: Usi dei FANS e degli Inibitori della COx-2
Il Dott. Pasta ha approfondito l’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e degli inibitori della COX-2 nei pazienti con emofilia. Ha evidenziato come il primo prescrittore di FANS sia spesso lo stesso paziente, seguito dall’ortopedico, che prescrive questi farmaci principalmente per gestire il dolore acuto, come quello associato a emartri o interventi chirurgici, la letteratura sull’uso dei FANS nei pazienti emofilici è scarsa, pertanto l’esperienza clinica derivata dalla popolazione generale viene spesso traslata su questi pazienti ed integrata con l’esperienza degli esperti nell’ambito dell’emofilia. Una consensus del gruppo spagnolo ha dimostrato che l’uso dei FANS è considerato sicuro ed efficace nella gestione del dolore cronico legato all’artropatia emofilica. Il dolore nei pazienti emofilici è causato principalmente dall’infiammazione, ma quest’ultima contribuisce anche al danno osteocartilagineo. per questo motivo, i FANS in particolare gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati inseriti nell’approccio multimodale per il trattamento della sinovite. Tuttavia, in Italia, una Consensus proposta dallo stesso Dott. Pasta e dal Prof. Dario DI Minno sull’uso degli inibitori della COX-2 nella sinovite non ha raggiunto un accordo unanime. La letteratura a riguardo è poca e poco solida, fatto che verosimilmente ha contribuito alla mancata unanimità nella consensus proposta. I Cox-2 più utilizzato nei pazienti emofilici sono Rofecoxib e Celecoxib, con dosaggi terapeutici differenti e applicabili anche nei bambini. Per quanto riguarda la durata della terapia con FANS le evidenze scientifiche sono limitate. Una pubblicazione suggerisce di utilizzare i FANS il meno possibile e di chiudere la terapia il prima possibile anche se non è chiaro e ben definito quale sia “il prima possibile” In molti casi, intervenire chirurgicamente rimane la migliore opzioni per evitare un uso prolungato del FANS. In conclusione, Il Dott. Pasta ha sottolineato l’utilità dell’uso dei FANS quando vi è indicazione, di valutare attentamente le conseguenze dell’uso dei FANS, rischio e benefici, ma soprattutto di adottare un approccio multidisciplinare che includa il paziente nel processo decisionale
Approcci non farmacologici di gestione del dolore: Fabio Intelligente
A chiudere la sessione il Dott. Fabio Intelligente che ha esposto un approccio multimodale per la gestione del dolore cronico nei pazienti con artropatia, basandosi su strategie utilizzate per l’artrosi, data la scarsità di studi specifici per l’emofilia, questo approccio si articola in tre modalità:
- Approccio olistico- comportamentale, ampiamente raccomandato dalle linee guida (LG), il cui obiettivo è quello di educare il paziente a gestire il dolore, e preservare la funzionalità residua delle articolazioni. Si tratta di affrontare gli aspetti fisici, psicologici e sociali che influenzano la percezione del dolore e il benessere generale. Le strategie includono:
- terapia fisica (esercizio, massaggi, percorsi in acqua, termoterapia)
- training neuromuscolare (equilibrio, agilità, mantenimento della coordinazione motoria) particolarmente importante per pazienti anziani
- supporto psicologico cognitivo comportamentale e gestione dello stress, il coinvolgimento delle famiglie
- esercizi mente. corpo (Tai-chi, yoga)
- controllo del peso corporeo cruciale per gestire il dolore e migliorare la QOL
- Ausili come bastoni, plantari e supporti articolari
- Approccio infiltrativo locale: se l’approccio olistico non è sufficiente, si può ricorrere a terapie locali come infiltrazioni di steroide, acido ialuronico, PRP (plasma ricco di piastrine) e, nei trial clinici, cellule staminali mesenchimali.
Ogni trattamento ha i suoi benefici e rischi:
-steroidi: efficaci a breve-medio termine, ma con rischi come fratture subcondrali e osteonecrosi. Le linee guida variano sulle frequenze di somministrazione: le linee guida anglosassoni indicano non più di 3-4 applicazioni all’anno con distanza di 3 mesi
-Acido ialuronico: utile nelle artropatie, me le LG sono discordanti. ha pochi effetti collaterali, ma non è consigliato in presenza di edema osseo o fissurazioni ossee individuate alla RMN. Ci sono diverse formulazioni: nelle artropatie iniziali si usa acido ialuronico a basso peso molecolare, nelle artropatie avanzate acido ialuronico ad alto peso molecolare
-PRP: gli studi in vitro dimostrano la capacità di attivare le cellule mesenchimali, migliorano la vascolarizzazione e la sintesi del collagene; alcuni studi indicano un miglioramento sul controllo del dolore e della funzionalità articolare. Gli esiti clinici però sono ancora incerti. Utile come seconda linea dopo l’acido ialuronico.
-Cellule staminali mesenchimali: promettenti, ma ancora in fase di studio
- Approccio neuromodulativo: mira a modulare il segnale nocicettivo, ovvero la percezione del dolore trasmessa dai nervi periferici. Include l’uso dei campo elettromagnetici, termolesione (alte temperature) e criolesione (basse temperature)
L’intervento del Dott. Intelligente si conclude ribadendo l’importanza di un approccio integrato che coinvolga il paziente e consideri l’interazione tra i diversi trattamenti, sempre con attenzione ai rischi e ai benefici.
LETTURA AICE GIOVANI Tiziano Martini
ALGORITMO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO DELLE PIASTRINOPATIE CONGENITE
I disordini ereditari piastrinici (inherited platelet disorders, IPD) sono un gruppo eterogeneo di malattie emorragiche congenite (MEC) con una riduzione del numero di piastrine (IPND, inherited platelet number disorders) e/o della loro funzionalità (IPFD, inherited platelet function disorders); essi sono caratterizzati clinicamente da un fenotipo emorragico prevalentemente mucocutaneo (petecchie, ecchimosi, epistassi, gengivorragia, sanguinamento gastrointestinale, menometrorragia); sanguinamenti “life-threatening” come l’emorragia intracranica sono più rari ma possibili.
L’esatta prevalenza degli IPFD è tuttora incerta, potendo essere stimata tra 1-2:1.000.000 e 1:100; ciò soprattutto perché le forme con presentazione clinica meno severa sono spesso sotto-diagnosticate in quanto la diagnosi di questi difetti è spesso complessa potendo richiedere diversi test che non sempre sono disponibili in tutti i laboratori e che non sono di facile esecuzione ed interpretazione.
La classificazione degli IPFD si basa sulla tipologia di difetto a carico della piastrina: abbiamo deficit delle proteine di adesione, dei recettori per gli agonisti, dei granuli, dei pathway di segnale, dei fosfolipidi di membrana, dei fattori di trascrizione, delle proteine del citoscheletro.
L’algoritmo diagnostico degli IPFD elaborato dalla ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis) prevede i seguenti step:
- Sospetto clinico:
- Storia familiare;
- Storia personale: l’ISTH-BAT (bleeding assessment tool) è stato recentemente validato anche per la diagnosi di IPFD;
- Esame obiettivo;
- Forme sindromiche (in cui l’alterazione piastrinica è associata a disturbi dell’udito, immunodeficienza, insufficienza cardiaca e renale, ritardo mentale, dismorfismo facciale, anomalie dell’occhio, delle ossa e della cute);
- Valutazione preliminare di laboratorio (con lo scopo di escludere altre forme di MEC):
- Emocromo completo con formula (conta piastrinica),
- Tempo di protrombina (PT);
- Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT);
- Fibrinogeno;
- Fattore di von Willebrand antigene ed attività;
- Test di laboratorio di 1° livello:
- Striscio di sangue periferico (valutazione delle dimensioni delle piastrine e di eventuali anomalie morfologiche a carico di queste o di altre cellule); recentemente è stata messa a punto una metodica di valutazione in immunofluorescenza dello striscio di sangue periferico per la rilevazione delle glicoproteine di membrana e dei granuli piastrinici;
- Aggregometria a trasmissione di luce (LTA) secondo Born: prevede l’utilizzo di diversi agonisti che vengono addizionati al plasma ricco di piastrine del paziente per misurare l’aggregazione delle piastrine del paziente; si tratta di un esame che è fortemente condizionato da variabili prenalitiche ma che è in grado di definire i quadri della Tromboastenia di Glanzmann, della Sindrome di Bernard-Soulier, dei difetti dei granuli piastrinici e dei difetti del metabolismo del trombossano;
- Test di secrezione piastrinica: prevedono la valutazione inizialmente del rilascio dei granuli delta (il cui gold standard è la lumiaggregometria, anche se ci sono affidabili metodiche in cromatografia), successivamente dei granuli alfa (con metodi in citofluorimetria);
- Citofluorimetria: misura l’espressione di specifiche glicoproteine di membrana, potendo porre la diagnosi di Tromboastenia di Glanzmann o di Sindrome di Bernard-Soulier;
- Test di laboratorio di 2° livello:
- Aggregometria secondo Born con pannello esteso di agonisti (TRAP-6, CRP, PMA, ecc);
- Citofluorimetria con valutazione di un numero esteso di glicoproteine di membrana e dell’attività procoagulante delle piastrine;
- Microscopia a trasmissione elettronica (TEM) per la valutazione del contenuto di granuli e di anomalie strutturali;
- Misurazione della retrazione del coagulo;
- Test di laboratorio di 3° livello:
- Studi biochimici (secondi messaggeri, formazione del trombo in condizioni di flusso, ecc);
- Genetica: circa 70 geni sono ad oggi associati con significatività agli IPD; lo studio genetico è raccomandato quando i dati clinici e di laboratorio sono confondenti e quando le alterazioni funzionali rilevate sono eterogenee. Come in altri ambiti, la valutazione genetica ha importanti risvolti etici (possibile riscontro di varianti di significato incerto; implicazioni prognostiche di alcune mutazioni associate al possibile sviluppo di neoplasie ematologiche ecc).
Il trattamento degli IPFD prevede innanzitutto alcune misure generali, quali: evitare l’assunzione a scopo analgesico/antinfiammatorio di FANS oppure di farmaci antidepressivi della categoria degli SSRI; valutazione dell’assetto marziale e trattamento dell’eventuale carenza di ferro e dell’anemia; mantenimento di una buona igiene orale; utilizzo topico (sciacqui orali, tamponi nasali) di Acido Tranexamico.
Gli antifibrinolitici (Acido Tranexamico) possono essere somministrati per via orale o parenterale; sono controindicati in pazienti con recenti trombosi e nei sanguinamenti del tratto urogenitale, ed hanno un buon profilo di sicurezza; nell’ambito degli IPFD sono necessarie ulteriori evidenze, in particolare riguardo il miglior dosaggio di impiego e l’associazione con altre terapie (desmopressina).
La desmopressina (DDAVP) è in grado di indurre, oltre ad un aumento del rilascio di fattore VIII e di fattore di von Willebrand, anche la formazione di piastrine “procoagulanti” (in grado di determinare un incremento della generazione di trombina); la sua efficacia è stata dimostrata nei disordini dei granuli piastrinici ma non nella Tromboastenia di Glanzmann né nella Sindrome di Bernard-Soulier; controindicazioni al suo utilizzo sono l’età inferiore ai 3 anni, la gravidanza, la storia di epilessia, le comorbidità cardiovascolari.
La trasfusione piastrinica può arrestare un sanguinamento in atto; gli eventi avversi sono rappresentati dalle possibili reazioni trasfusionali, dalla possibilità (oggigiorno remota) di trasmissione di infezioni e, soprattutto, dal rischio di sviluppo nella Tromboastenia di Glanzmann e nella Sindrome di Bernard-Soulier di anticorpi diretti contro le glicoproteine di superficie deficitarie, con conseguente refrattarietà alla trasfusione.
Il fattore VII attivato ricombinante è indicato nel trattamento di emorragie maggiori nei pazienti con Tromboastenia di Glanzmann che sono refrattari alla trasfusione piastrinica oppure nei casi in cui questa non è un’opzione disponibile.
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è indicato in pazienti selezionati, come ad esempio quelli con Sindrome di Wiskott-Aldrich, quelli con Tromboastenia di Glanzmann e Sindrome di Bernard-Soulier con fenotipo emorragico e refrattarietà alla trasfusione piastrinica.
Nuove frontiere terapeutiche sono rappresentate dalla terapia genica (che ha sinora dato risultati promettenti in studi preclinici) e dall’anticorpo monoclonale bispecifico HMB-001.