a cura di Annachiara Giuffrida
Nei pazienti con emofilia infettati con il virus dell’epatite C, l’epatopatia rappresenta tutt’oggi una grave complicanza. Infatti, più dell’80% delle infezioni HCV correlate diventano croniche ed una percentuale significativa evolve in cirrosi. I trattamenti degli anni scorsi, con interferone (IFN) e ribavirina, hanno mostrato una parziale efficacia, scarsa tollerabilità e talora effetti collaterali che hanno reso necessaria l’interruzione del trattamento. Lo sviluppo recente di molecole che inibiscono direttamente varie funzioni dell’HCV (i cosiddetti Direct Acting Agents: DAA) sono attualmente considerate un importante progresso per il trattamento dell’epatite C e, attualmente, vi è un’ampia discussione sulle strategie di accesso al trattamento con questi nuovi farmaci.
Vi segnaliamo due articoli recenti:
quello di Ackens[1] che ha focalizzato l’attenzione sulle nuove terapie per l’epatite C presentando due casi di pazienti con emofilia e coinfezione HCV-HIV;
un secondo articolo, a primo nome di Santagostino[2], in cui si studia l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza dell’associazione daclatasvir/peginterferone lambda-1a/ribavirina in pazienti HCV positivi con emofilia.
Nell’articolo di Ackens, vengono presentati due casi di pazienti affetti da emofilia, epatopatia HCV-correlata e HIV, trattati con sofosbuvir e daclatasvir per 24 settimane. In entrambi i casi il genotipo di HCV era 1a, i pazienti avevano già sperimentato la terapia con interferone e ribavirina senza risposta, sviluppando quindi una cirrosi epatica (METAVIR score F4).
Nel primo paziente non è stato possibile aggiungere la ribavirina per piastrinopenia ed anemia. Dopo due settimane di trattamento i livelli di HCV-RNA sono risultati indosabili (valore basale: 629.000 IU/L).
Nel secondo caso (da segnalare un ricovero per polmonite, che però non ha reso necessaria l’interruzione della terapia con sofosbuvir e daclatasvir) i livelli di HCV-RNA inizialmente di 1.360.000 IU/L si sono negativizzati dopo due settimane.
In entrambi i casi, si è raggiunta una risposta stabile a 24 settimane (Sustained virological response: SVR24). In entrambi i casi si è considerata la possibile interazione farmacologica tra DAA e gli antivirali per HIV, in particolare gli inibitori della transcriptasi inversa, non nucleotidi, (NNRTI’s) ed alcuni inibitori della protesi (PI’s).
Nell’articolo di Santagostino sono stati presentati i risultati di uno studio di fase III, open-label, non randomizzato, che ha coinvolto pazienti con emofilia lieve-moderata ed epatite C (esclusi se HBV e/o HIV postivi). I pazienti (n 12) con genotipo 2 o 3 sono stati assegnati al braccio A dello studio e trattati con IFN-lambda/ribavirina/daclatasvir per 12 settimane mentre i pazienti (n 39) con genotipo 1b o 4 (Cohort B) sono stati trattati con IFN-lambda/ribavirina/daclatasvir per 12 settimane e successivamente con IFN-lambda/ribavirina per altre 12 settimane. Il 92% dei pazienti della coorte A ed il 90% dei pazienti della coorte B hanno rispettivamente raggiunto una risposta stabile a 12 settimane (Sustained virological response: SVR12). I dati relativi alla SVR24 sono limitati ma al momento si parla di una SVR24 nel 89% della coorte A e nel 86% rispettivamente della coorte B. Non si sono riscontrati effetti collaterali inusuali. In quattro pazienti si è resa necessaria l’interruzione della terapia per complicanze epatobiliari. In tre pazienti della coorte B si è ridotta la posologia di IFN e/o ribavirina per alterazione degli indici epatobiliari.
Il virus dell’epatite C è la causa più frequente di epatite cronica, con gravi complicanze come cirrosi ed epatocarcinoma. Si stimano ogni anno 3-4 milioni di nuovi infetti; 185 milioni di persone in tutto il mondo hanno un’epatite cronica HCV-correlata. Più di 350.000 persone nel mondo muoiono, ogni anno, di complicanze da HCV.
La combinazione peg-IFN/ribavirina è stata per molti anni, la terapia standard per l’eradicazione di HCV sebbene la percentuale di successo, specie in alcuni genotipi, non sia elevata. L’introduzione in commercio di nuovi farmaci (i cosiddetti Direct Acting Antivirals: DAA) ha aperto nuove possibilità terapeutiche con SVR24 in una percentuale di pazienti insperata. Il trattamento deve considerare il genotipo di HCV, la presenza o meno di cirrosi e, in caso di cirrosi, se compensata o meno. Sebbene la gestione dei pazienti HCV-HIV coinfetti sia complessa per la più rapida progressione dell’epatopatia e per le possibili interazioni della terapia anti-HCV con i farmaci anti-HIV, anche questi pazienti si possono giovare dei nuovi farmaci DAA.
Si segnalano le seguenti Reviews:
Nelle seguenti Reviews si presentano l’epidemiologia e le manifestazioni cliniche dell’epatite C:
[3]A.Petruzziello et al.: “œ Global epidemiology of hepatitis C virus infection: An up-date of the distribution and circulation of hepatits C virus genotypes”. W J Gastroenterol 2016; Sep 14; 22(34): 7824-740.
[4]Z.M. Younossi. “œ Hepatitis C infection: A multi-faceted systemic disease with clinical, patient reported and economic consequences”. J Hepatol 2016; vol 65: S109-S119.
[5]L.Tang et al.: “œSystemic manifestations of hepatitisC infection” Infectious Agents and Cancer 2016; 11:29. doi: 10.1186/s13027-016-0076-7.
[6]H Midgard et al.: “œHCV epidemiology in high-risk groups and the risk of reinfection”. J Hepatol 2016; vol 65: S33-S
Per un excursus dei farmaci antivirali approvati per il trattamento delle infezioni virali fra cui quella da HCV, il loro meccanismo di azione durante il ciclo di replicazione virale, la classificazione e meccanismo di azione si consiglia:
[7]E. De Clercq, G. Li: “œApproved Antiviral Drugs over the Past 50 Years”. Clin Microbiol Rev 2016; 29 (3): 695-747.
Un altro articolo recentemente accettato è:
[8]W. Carter et al.: “œReinventing HCV treatment: Past and Future Perspectives”. J Clin Pharmacol 2016; Sep 22. dov: 10.1002/jcph.830 (Epub ahead of print).
Il lavoro a primo nome M. Hull[9] considera il trattamento dei pazienti HCV/HIV:
[9]M. Hull et al.: “œCHIR Canadian HIV Trials Network Coinfection and Concurrent Disease Core Research Group: 2016 Updated Canadian HIV/Hepatitis C Adult Guidelines for Management and Treatment”. Can J of Infect Dis Med Microbiol 2016 Article ID 4385643. doi: 10.1155/2016/4385643. Pub 2016 Jul 4.
Per il genotipo di HCV ed il suo impatto non solo nell’efficacia dei trattamenti ma anche nelle possibili resistenze farmacologiche vedasi:
[10]L. Cuypers et al.:”œImpact of HCV genotype on treatment regimens and drug resistance: a snapshot in time”. Rev Med Virol 2016. doi: 10.1002/rmv.1895.
Per il trattamento del genotipo 1 A:
[11]FakhriRavari et al.: “œInterferon-Free Treatments for Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection” J Clinical and Translational Hepatology 2016 4: 97-112.
Considerato il dato epidemiologico, le manifestazioni cliniche e le nuove possibilità terapeutiche dell’epatite C, non si può non considerare l’elevato costo dei nuovi farmaci, cosa che ha aperto un ampio dibattito.
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha individuato una strategia di accesso individuando i gruppi di pazienti cui garantire i nuovi DAAs per grado di urgenza. Si è data, infatti, la priorità a pazienti con cirrosi in classe Child A o B e/o HCC e risposta completa a terapia resettiva, ad alcuni pazienti dopo trapianto di fegato od in lista per trapianto, ad epatopatici cronici con gravi manifestazioni extra-epatiche o con fibrosi METAVIR F3 o F0-F2 (solo per simeprevir). L’AIFA ha al momento individuato sette criteri di prioritizzazione e fornisce, con aggiornamento settimanale, i dati relativi a tali trattamenti. L’aggiornamento fornisce il trend cumulativo dei trattamenti avviati, i trattamenti avviati per criterio e la distribuzione regionale. Il sito è consultabile alla pagina: http://agenziafarmaco.gov.it/it
Marcellusi[12] del CNR ha recentemente pubblicato un’analisi economica per stimare il costo-utilità delle nuove terapie in Italia dimostrando che i pazienti con epatite cronica C a genotipo 1 (il più comune negli USA ed in Europa) e con uno stadio di fibrosi F2 si giovano di un trattamento precoce con Peg-IFN, ribavirina e simeprevir rispetto ai pazienti con grado di fibrosi F3-F4 trattati con regimi interferon-free. Iniziare la terapia con i DAA precocemente sembra ridurre l’incidenza delle complicanze HCV-correlate ed una miglior qualità di vita.
[12]A. Marcellusi et al.: “œEarly Treatment in HCV: Is It a Cost-Utility Option fronte Italian Perspective?”. Clin Drug Investig 2016; 36: 661-672).
BIBLIOGRAFIA:
R. Ackens and D. Posthouwer. Treatment of chronic hepatitis C with direct acting antiviral agents in patients with haemophilia, end-stage liver disease and coinfected with HIV. Haemophilia 2016; 22: e208-e244
Santagostino E. Daclatasvir/peginterferon lambda-1a/ribavirin in patients with chronic HCV infection and haemophilia who are treatment naà¯ve or prior relapsers to peginterferon alfa-2a/ribavirin. Haemophilia 2016; 22: 692-699
A.Petruzziello et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: An up-date of the distribution and circulation of hepatits C virus genotypes. W J Gastroenterol 2016; Sep 14; 22(34): 7824-740
Z.M. Younossi. Hepatitis C infection: A multi-faceted systemic disease with clinical, patient reported and economic consequences. J Hepatol 2016; vol 65: S109-S119
L.Tang et al. Systemic manifestations of hepatitisC infection. Infectious Agents and Cancer 2016; 11:29. doi: 10.1186/s13027-016-0076-7
H Midgard et al. HCV epidemiology in high-risk groups and the risk of reinfection. J Hepatol 2016; vol 65: S33-S
E. De Clercq, G. Li. Approved Antiviral Drugs over the Past 50 Years. Clin Microbiol Rev 2016; 29 (3): 695-747
W. Carter et al. Reinventing HCV treatment: Past and Future Perspectives. J Clin Pharmacol 2016; Sep 22. dov: 10.1002/jcph.830 (Epub ahead of print)
M. Hull et al. CHIR Canadian HIV Trials Network Coinfection and Concurrent Disease Core Research Group: 2016 Updated Canadian HIV/Hepatitis C Adult Guidelines for Management and Treatment. Can J of Infect Dis Med Microbiol 2016 Article ID 4385643. doi: 10.1155/2016/4385643. Pub 2016 Jul 4
L. Cuypers et al. Impact of HCV genotype on treatment regimens and drug resistance: a snapshot in time. Rev Med Virol 2016. doi: 10.1002/rmv.1895
FakhriRavari et al. Interferon-Free Treatments for Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection. J Clinical and Translational Hepatology 2016 4: 97-112
A. Marcellusi et al. Early Treatment in HCV: Is It a Cost-Utility Option fronte Italian Perspective?. Clin Drug Investig 2016; 36: 661-672