Le emofilie A e B sono indistinguibili dal punto di vista clinico.
La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX. I livelli plasmatici di FVIII/FIX sono simili in tutti i maschi affetti di una stessa famiglia poiché tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata. La malattia va sospettata quando il paziente presenta epistassi in età infantile, in caso di emorragie insorte senza causa apparente, di sanguinamenti eccessivi in conseguenza di traumi o interventi chirurgici.
Una anamnesi familiare positiva per eventi emorragici si riscontra in 2/3 dei casi. Le manifestazioni emorragiche più frequenti sono: Emartri nel 70-80% dei casi (le sedi più colpite sono ginocchio, il gomito e la caviglia) Ematomi muscolari 10-20% dei casi Altre emorragie maggiori 5-10% dei casi Emorragie SNC < 5% dei casi La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX e in generale tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata.

La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX e in generale tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata. In relazione ai livelli plasmatici residui di FVIII/FIX vengono individuate tre diverse forme di emofilia: Forma lieve (FVIII/FIX fra 6 e 40%), forme moderata FVIII/FIX (fra 1 e 5%) e forma grave (FVIII/FIX < 1%). Gli emofilici lievi solitamente presentano complicanze emorragiche solo a seguito di traumi maggiori o interventi chirurgici, mentre gli emofilici gravi possono presentare anche sanguinamenti spontanei o in conseguenza di traumi minori arrivando a raggiungere una media di 20-30 emorragie all’anno. Gli emofilici moderati presentano quadri di intermedia gravità tra i due estremi di cui sopra. A parità di gravità è di solito evidente un fenotipo emorragico meno severo nei pazienti affetti da Emofilia B rispetto a quanto si osserva in quelli affetti da Emofilia A. In assenza di traumi la frequenza di sanguinamento è molto scarsa durante il primo anno di vita. I primi emartri usualmente si manifestano quando il bambino inizia a gattonare (ginocchia) o camminare (caviglie).

Complicanze tipiche dell’emofilia

Le complicanze tipiche dell’emofilia sono: complicanze immunologiche (la comparsa di inibitori), complicanze muscolo-scheletriche (contratture, formazione di pseudotumore, fratture, artropatia emofilica cronica) e infezioni trasfusione-relate (HIV, HCV, HBV, HAV, Parvovirus, prioni, ecc.).

Oggi che lo spettro delle infezioni sembra un ricordo del passato e che la terapia ci permette di tenere sotto controllo le emorragie e di prevenire l’insorgenza delle complicanze muscolo-scheletriche, il problema in assoluto più temuto da medici e pazienti è l’insorgenza dell’inibitore anti-fattore VIII, che rende parzialmente o completamente inefficace il trattamento sostitutivo (vedi sezione inibitori).

Complicanze muscolo-scheletriche

L’emartro si manifesta tipicamente con dolore, gonfiore, calore e limitazione funzionale dell’articolazione colpita. Tipico è l’atteggiamento assunto dal paziente, che tiene piegata l’articolazione dolorosa (flessione antalgica).

Il continuo ripetersi di emorragie a carico di una stessa articolazione provoca, in una prima fase, un’infiammazione cronica (flogosi) con ispessimento della parete sinoviale e un rigonfiamento dell’articolazione (ipertrofia villosa del panno sinoviale), che è essa stessa causa di nuovi episodi emorragici, con una progressiva degenerazione delle articolazioni e sviluppo di una vera e propria artropatia cronica emofilica. Tale patologia è caratterizzata da dolore cronico e progressiva limitazione dell’escursione articolare fino a raggiungere l’anchilosi completa, che produce grave disabilità permanente.

Gli ematomi muscolari in genere si presentano come tumefazioni dure del muscolo colpito. Sede tipica è rappresentata dal gluteo (nei bimbi piccoli) e dal muscolo ileopsoas. Talora gli ematomi muscolari possono causare gravi sindromi compartimentali con compressione di strutture vitali quali nervi (paralisi), vasi (ischemia) o vie aeree (asfissia).

Un’altra complicanza grave ma molto rara è lo pseudotumore, che si presenta come una formazione cistica/emorragica capsulata, espansiva e distruente. Si individuano due tipi di pseudotumore:

Pseudotumori periferici, più facilmente diagnosticabili e solitamente localizzati alle dita, ove è facilmente individuabile l’azione deformante della lesione;

Pseudotumori intra-addominali, che di solito rimangono silenti a lungo perché provocano una sintomatologia alquanto aspecifica caratterizzata da disagio generalizzato, ma che possono causare dislocamento degli organi e apparati addominali ed erosione ossea.

Tutte le complicanze muscolo-scheletriche sono attualmente prevenute efficacemente grazie alla terapia sostitutiva con FVIII.

Le infezioni

I primi concentrati di fattori della coagulazione plasmaderivati si sono resi disponibili negli anni ’70. La crescente disponibilità della terapia sostitutiva domiciliare ha comportato in quegli anni un migliore controllo degli eventi emorragici, con conseguente riduzione dei danni muscoloscheletrici.

Tuttavia, tali concentrati furono, nei primi anni ’80, mezzo di trasmissione di virus epatitici (HBV e HCV) e del virus HIV, poiché all’epoca non esistevano efficaci metodi di controllo. Una parte considerevole della popolazione emofilica di quegli anni ha subito purtroppo le conseguenze della contaminazione e tutt’oggi la gestione delle complicanze legate alle infezioni da HIV e HCV rappresenta una problematica di primo ordine nella gestione di questi pazienti.

Negli ultimi 20 anni, grazie all’adozione di adeguate metodiche di inattivazione virale (trattamento al calore, trattamento al vapore e trattamento con solvente/detergente) e all’avvento dei concentrati ottenuti mediante la tecnologia del DNA ricombinante, non è stata segnalata alcuna nuova sieroconversione per virus noti.

Inoltre, i prodotti concentrati ricombinanti, non derivando dal plasma, offrono garanzie di sicurezza per quanto riguarda il rischio di infezioni virali post-trasfusionali e rappresentano, nei Paesi sviluppati, il prodotto di scelta utilizzato sin dalla diagnosi per il trattamento delle nuove generazioni di emofilici.

Gli inibitori

Ad oggi lo sviluppo di inibitori contro il FVIII costituisce la più seria complicanza della terapia dell’emofilia. La loro presenza rende parzialmente o del tutto inefficace la somministrazione dei concentrati di FVIII, che rappresentano il cardine per la cura degli eventi emorragici. In presenza di inibitori, inoltre, è impossibile l’esecuzione della profilassi e sussiste quindi un rischio aumentato di emorragie gravi.

L’incidenza cumulativa dello sviluppo di inibitori è stimata attorno al 33% per l’Emofilia A e al 7,5% per l’Emofilia B. Da una recente revisione della letteratura risulta che nei pazienti mai trattati (PUPs) l’età mediana allo sviluppo di inibitore è compresa fra 1,5 e 3,3 anni, che la mediana dei giorni di esposizione (ED) allo sviluppo di inibitore risulta compresa tra 9 e 36, con un rischio comunque elevato fino ai 50 ED. L’insorgenza di inibitori dopo le 200 ED è invece un evento raro, seppure possibile.

Gli inibitori sono alloanticorpi di classe IgG, policlonali, ad alta affinità e dotati di attività inibitoria diretta contro il FVIII. Il metodo di laboratorio utile alla titolazione degli inibitori è il test di Bethesda, già noto dal 1975 e modificato nel 1995 per aumentarne la specificità. Tale metodica è nota come test di Bethesda modificato secondo Nijmegen. Il titolo di inibitore si esprime in Unità Bethesda/ml (UB/ml).

In generale si distinguono inibitori a basso titolo e inibitori ad alto titolo. Nel primo caso (inibitore “low response”) il titolo anticorpale permane sempre al di sotto di 5 UB/ml anche in seguito a nuove esposizioni all’antigene; nel secondo caso (inibitore “high response”) il titolo di inibitore supera o ha superato almeno una volta tale valore. Si stima che gli high response rappresentino circa il 50% di tutti gli inibitori.

In relazione al titolo dell’inibitore, i pazienti saranno distinti in:

High responders (con picco storico massimo di inibitore > 5 UB/ml)

Low responders (con picco storico massimo sempre al di sotto delle 5 UB/ml).

Una condizione peculiare è rappresentata da quei casi in cui l’inibitore, per lo più a basso titolo, scompare spontaneamente dopo brevi periodi di tempo. Tali inibitori sono spesso di scarso significato clinico.

In presenza di inibitore possono essere necessarie opzioni terapeutiche alternative (Fattore VII attivato ricombinante – rFVIIa, NovoSeven®; concentrato di complesso protrombinico attivato – aPCC, FEIBA®), che sono gravate da costi molto elevati e dotate di efficacia spesso subottimale. Tali farmaci sono noti anche come agenti “by-passanti”.

L’emofilia è controllata con la somministrazione di una terapia sostitutiva del fattore della coagulazione carente a base di prodotti plasmaderivati o di prodotti di sintesi, cosiddetti ricombinanti.

La somministrazione endovenosa di concentrati di FVIII (di origine plasmatica o ricombinante) consente di arrestare le emorragie o di prevenirle in occasione di traumi o interventi chirurgici e costituisce il cardine della terapia dell’emofilia. Il riconoscimento precoce dell’emorragia e il suo tempestivo trattamento determinano una più rapida risoluzione con una minore incidenza di sequele a lungo termine (come, ad esempio, l’artropatia).

La dose di concentrato utile a ottenere un’emostasi adeguata e a bloccare un’emorragia è variabile in relazione alla gravità e alla sede dell’emorragia stessa.

In caso di emorragie lievi è sufficiente una dose di 15-30 U/kg di FVIII o di 20-40 U/kg di FIX.

In caso di emorragie più gravi è raccomandata una dose di 30-50 U/kg di FVIII o di 40-60 U/kg di FIX.

In caso di emorragie a rischio di vita (emorragia cerebrale) o in occasione di un intervento chirurgico è raccomandata una dose di 50-100 U/kg.

Le infusioni di FVIII vanno ripetute ogni 12-24 ore fino a completa risoluzione dell’evento. La copertura emostatica nel periodo postoperatorio deve essere invece mantenuta per 7-15 giorni, monitorando i livelli plasmatici di FVIII che devono mantenersi sempre al di sopra del 40-50%.

Profilassi

La prevenzione degli eventi acuti mediante trattamento profilattico con concentrato di FVIII è il modo migliore per prevenire le complicanze muscolo-scheletriche della patologia. L’obiettivo della profilassi è quello di mantenere i livelli di FVIII/FIX al di sopra dell’1-2%, sulla base del fatto che i soggetti con emofilia moderata raramente vanno incontro a sanguinamenti spontanei.

Sono stati individuati diversi regimi di profilassi:

Profilassi primaria A: iniziata dopo il primo emartro e comunque entro i due anni di vita.

Profilassi primaria B: iniziata dopo il primo evento emorragico senza sanguinamento articolare.

Profilassi secondaria continua (a lungo termine): iniziata dopo il primo emartro, anche oltre i due anni di vita.

Profilassi secondaria intermittente (per brevi periodi): applicata a situazioni particolari con aumento occasionale della frequenza emorragica.

Profilassi terziaria: applicata agli adulti e agli anziani. Lo studio Potter ha dimostrato una riduzione del dolore e delle emorragie anche in questi pazienti.

La profilassi primaria nell’emofilia A viene generalmente praticata somministrando 25-30 U/kg di FVIII tre volte alla settimana, mentre nell’emofilia B si somministrano 40 U/kg di FIX due volte alla settimana.

È tuttavia sempre indicato eseguire un attento monitoraggio della risposta clinica individuale e, periodicamente, determinare i livelli plasmatici di FVIII a distanza di 48-72 ore dall’infusione, allo scopo di individualizzare il dosaggio e mantenerlo sempre > 2%.

Questa strategia, oltre a ridurre drasticamente l’incidenza di tutti i tipi di episodi emorragici, si è dimostrata altamente efficace nel preservare le articolazioni dalle lesioni infiammatorie e degenerative tipiche dell’emofilia, soprattutto nei bambini se intrapresa molto precocemente, cioè sin dalla comparsa dei primi emartri.

Va tuttavia considerato che tali regimi di trattamento devono essere protratti a lungo termine e risultano molto impegnativi sia dal punto di vista pratico che psicologico, sia per il paziente emofilico sia per i suoi familiari. D’altro canto, se tali difficoltà iniziali vengono affrontate e superate, l’attuazione della profilassi produce spesso un notevole beneficio soggettivo e oggettivo sulle potenzialità fisiche, sociali e professionali del paziente, favorendo in genere uno stile di vita più attivo.

La disponibilità crescente di nuovi prodotti e la maggiore consapevolezza della centralità del paziente stanno modificando il concetto stesso di profilassi. I livelli minimi di FVIII/FIX da mantenere vengono oggi adattati alle caratteristiche del paziente, tenendo conto del fenotipo emorragico, della presenza o meno di articolazioni bersaglio e dello stile di vita.

In quest’ottica si tende a mantenere livelli di trough (valore basale prima dell’infusione successiva) superiori al 5% e, in alcuni casi, anche > 15%.

La profilassi, oggi, viene sempre più personalizzata sulla base dei parametri farmacocinetici individuali del paziente con il singolo prodotto. Tale approccio, oltre a essere più efficace sul piano emorragico, si dimostra anche più cost-effective e permette un uso sempre più diffuso della profilassi.

Trattamento del paziente con inibitore

La gestione terapeutica dell’evento acuto in un paziente emofilico con inibitore è strettamente correlata al titolo dell’inibitore e al tipo di risposta anamnestica.

Nei pazienti low responder o con titolo di inibitore < 5 UB/ml, la terapia di scelta è rappresentata dal concentrato di FVIII, da somministrare a dosi maggiori e/o a intervalli più ravvicinati.

Nei pazienti con titolo > 5 UB/ml, le uniche opzioni terapeutiche sono rappresentate dagli agenti by-passanti.

Oltre al trattamento degli eventi acuti, la terapia dei pazienti con inibitore deve mirare a eliminare gli anticorpi anti-FVIII. L’abolizione duratura dell’inibitore rappresenta un vantaggio clinico significativo, poiché rende nuovamente possibile l’uso dei concentrati del fattore carente, che costituiscono la terapia ottimale dell’emofilia.

L’approccio terapeutico oggi più utilizzato per eradicare l’inibitore è l’induzione dell’immunotolleranza (ITI). I protocolli di ITI prevedono la somministrazione regolare e prolungata di FVIII a dosi variabili tra 200 U/kg/die e 25-50 U/kg/die o a giorni alterni.

L’ITI richiede costanza e continuità nelle somministrazioni di FVIII, per cui deve essere intrapresa solo se è disponibile un adeguato accesso venoso. La durata minima è di almeno 6 mesi, ma in alcuni casi può essere necessario proseguire fino a 33 mesi.

Perché sia considerata efficace, l’ITI deve portare sia alla scomparsa dell’inibitore sia alla normalizzazione dei parametri farmacocinetici del FVIII. Tali risultati, tuttavia, non sempre si verificano contemporaneamente.

Una volta raggiunto il successo, il trattamento viene proseguito con una graduale riduzione delle dosi di FVIII fino a instaurare un regolare regime di profilassi (25-30 U/kg tre volte alla settimana).

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