L’ageing nei pazienti con emofilia

A cura di Antonella Coluccia

I progressi conseguiti con la terapia sostitutiva e con i farmaci antivirali hanno fatto registrare un’aspettativa di vita significativamente migliorata nei pazienti con emofilia, quasi sovrapponibile a quella dei maschi non-emofilici. In uno studio italiano è stato calcolato che negli emofilici gravi l’età  raggiunge i 73 anni (Haemophilia 2010 May;16(3):437-46), negli individui con emofilia lieve è pari a 75 anni, mentre nel 38% di quelli infettati con l’HIV si registra un allungamento fino a 20 anni dopo l’infezione (Blood 2006;108:460″“464).

Era prevedibile che l’aumentare degli anni avrebbe reso gli emofilici suscettibili di ammalarsi con patologie non strettamente correlabili all’emofilia ma tipiche della popolazione generale di uguale età , con particolare riferimento alle malattie cardiovascolari e neoplastiche (Haemophilia 2009; 15: 1197″“209).

In uno studio condotto su una coorte di emofilici gravi anziani di età  compresa tra 65 e 75 anni è stato dimostrato che più della metà  risultava portatore di gravi danni alle articolazioni più importanti: ginocchia, caviglie ed anche (J Thromb Haemost. 2009;7(5):780-786). L’artropatia cronica è la causa più frequente di cadute e di fratture provocate e aggravate, queste ultime, anche dall’osteoporosi. Ciò implica un aumento degli interventi di chirurgia ortopedica maggiore, particolarmente orientati alle artroprotesi, includendo le revisioni delle protesi impiantate negli anni precedenti. Gli interventi ortopedici diventano più complessi negli emofilici con inibitore sia per il rischio emorragico aumentato che per i costi che essi comportano.

Uno dei problemi emergenti nella chirurgia maggiore ortopedica in età  avanzata è il rischio di tromboembolismo venoso fino ad oggi considerato minimo negli emofilici sottoposti a questi interventi in età  precoce rispetto alla popolazione di maschi non-emofilici (Thromb Haemost. 2002; 88(3):378-379).

Sorge la domanda legittima se la tromboprofilassi venosa sia in questi casi mandatoria (Throm Res 130 (2012) S23″“S26).

Uno schema di tromboprofilassi venosa negli emofilici sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore suggerisce la somministrazione di eparina a basso peso molecolare sottocute 12-24 ore dopo l’intervento, continuando per almeno 4 settimane. La tromboprofilassi venosa con calze elastiche e compressione pneumatica intermittente è indicata negli emofilici con inibitore, la mobilizzazione precoce negli interventi in artroscopia.

Avanza prevalente, come nella popolazione generale, il rischio legato alla sedentarietà , al sovrappeso e all’obesità  (Haemophilia. 2008;14(5):1035-1038). Strettamente connessi a questi fattori di rischio sono la sindrome metabolica, il diabete, l’ipertensione, la malattia ischemica cardiaca e l’aterosclerosi. La letteratura riporta che l’ipertensione arteriosa è maggiormente prevalente negli emofilici rispetto ai maschi appartenenti alla popolazione generale. E’ stato ipotizzato che il fenomeno sarebbe in relazione ai trattamenti sostitutivi intensivi, alle complicanze renali secondarie alla terapia antiretrovirale combinata, all’uso reiterato degli antifibrinolitici causa di necrosi corticale renale (Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 750″“2; J Thromb Hemost 2009;7:780″“786; Thromb Haemost 2012; 108(04): 750-755; Hà¤mostasiologie 2017 Aug 7;37(3):196-20).

Che l’emofilia grave protegga dagli eventi ischemici coronarici e dall’aterosclerosi in virtù del difetto congenito necessita di dimostrazioni solide (Neth J Med 2010;68:207″“214). Viene riportata una più bassa incidenza della mortalità  da eventi ischemici cardiaci negli emofilici rispetto alla popolazione generale di genere maschile (J Thromb Hemost 2009;7:247″“254), mentre la fibrillazione atriale appare incidente quanto quella della popolazione non-emofilica: 3.4% nei soggetti di età  superiore a 60 anni (Haemophilia 2014;20:682″“6). Questi dati hanno portato a formulare raccomandazioni riferite ai trattamenti antitrombotici e anticoagulanti. La profilassi antitrombotica secondaria a infarto del miocardio con ASA 100 mg/di richiede la protezione antiemorragica di basse dosi dei concentrati dei fattori carenti a giorni alterni (Blood 2009;114:5256″“5263; Semin Thromb Hemost 2010;36:91″“102). L’uso degli stent non medicati rispetto a quelli medicati è preferibile in quanto limita ad un mese l’associazione dell’ASA con il clopidogrel o il prasugrel.

Di seguito si specificano i livelli ematici (“trough level”) dei FVIII/FIX per la profilassi antiemorragica associata alle terapie antitrombotiche.

Eur J Haematol. 2015 Feb;94 Suppl 77:23-9.

E’ da rimarcare che non vi è un consenso univoco circa le modalità  di profilassi anti-emorragica in corso di terapia antitrombotica/anticoagulante nelle malattie cardiovascolari, particolarmente riferita alla doppia anti-aggregazione, in rapporto alla gravità  dell’evento e alle caratteristiche individuali (es. l’emofilia moderata e lieve).

In tutti i casi attenzione particolare va al rischio di emorragia gastrointestinale sempre in agguato con questi specifici trattamenti.

E’ stata osservata una riduzione drammatica della mortalità  e delle complicanze da infezioni/coinfezioni da HCV e HIV grazie al progresso terapeutico con l’introduzione dei farmaci antivirali diretti per l’infezione da HCV (Semin Liver Dis 2018;38:112″“120) e la combinazione di più farmaci per quella da HIV (N Engl J Med. 2011. 365 (6): 493″“505). Tuttavia complicanze sono state registrate secondarie proprio all’uso dei farmaci antiretrovirali come la sindrome metabolica, il diabete, la sindrome nefrosica e le malattie cardiovascolari con un incremento del 26%/anno del rischio relativo, ma non assoluto, di infarto del miocardio (Circulation 2008; 118: e29″“35).

Con il progredire dell’età  degli emofilici è stata puntata l’attenzione anche sulla prevalenza delle. malattie neoplastiche. Come nel caso delle malattie cardiovascolari è stata ipotizzata una protezione benevola da parte del difetto congenito per il quale lo stato fisiologico di anticoagulazione ridurrebbe la crescita tumorale e l’impianto delle metastasi. Uno studio italiano ha dimostrato che le forme di cancro virus-correlate sono significativamente prevalenti negli emofilici gravi rispetto a quelli moderati/lievi in cui prevalgono le forme non-virus correlate (P=0.0004). Inoltre il “rate” di mortalità  standard è più basso per il cancro non-virus correlato (SMR =0.3). Ne consegue che il rate di mortalità  da cancro virus-correlato è maggiore negli emofilici gravi. Tuttavia, a supporto dell’ipotesi sopra riportata, il rate di mortalità  per le forme neoplastiche non-virus correlate decresce negli emofilici gravi. Emorragie sono descritte in corso di chemioterapia (14%) e radioterapia (19%) (J Thromb Haemost 2012 Jan;10(1):90-5).

In aggiunta a quanto riportato è stato dimostrato che lo stato depressivo è più frequente negli emofilici anziani rispetto ai maschi non-emofilici di uguale età , causa di peggioramento della qualità  della vita (J Thromb Hemost 2009;7:780″“786). Stato depressivo è stato rilevato anche in emofilici anziani con inibitore di gravità  maggiore in confronto ad emofilici più giovani con inibitore Da quanto espresso si comprende come il progredire dell’età  negli emofilici, sebbene indicatore di incremento della qualità  delle risorse e conseguentemente della vita, pone di fronte a patologie tipiche della popolazione generale che esigono ulteriore attenzione e impegno, anche per la scarsità  di informazioni sinora disponibili circa la loro gestione nella popolazione emofilica.