La terapia genica è emersa come un approccio promettente per trattare l’emofilia A introducendo una copia funzionale del gene FVIII nelle cellule del paziente. Questo metodo innovativo ha il potenziale per fornire una soluzione a lungo termine, consentendo all’organismo di produrre il fattore di coagulazione mancante. Tuttavia, nei pazienti con inibitori, la terapia genica tradizionale incontra dei limiti, in quanto il FVIII introdotto può ancora essere neutralizzato dagli anticorpi esistenti.
Un approccio innovativo per aggirare il problema degli inibitori è la terapia genica mirata alle piastrine. Le piastrine contengono i cosiddetti granuli alfa, che immagazzinano una serie di proteine, tra cui alcuni fattori della coagulazione, quali il fattore di von Willebrand e il fattore V. Indirizzando il gene del FVIII alle piastrine, i ricercatori mirano a utilizzare queste cellule come veicoli di trasporto della proteina terapeutica.
Nella terapia genica dell’emofilia A mirata alle piastrine, è stato utilizzato un vettore lentivirale per veicolare il gene del FVIII specificamente nel DNA di cellule autologhe selezionate ex-vivo per positività della proteina transmembrana CD34 che caratterizza le cellule ematopoietiche, insieme con un promotore specifico piastrinico per l’espressione della proteina codificata nei megacariociti e l’immagazzinamento nei granuli alfa delle piastrine. Quando le piastrine si attiveranno durante un’emorragia, rilasceranno il FVIII direttamente nel sito della lesione, dove è più necessario.
Uno dei principali vantaggi della terapia genica mirata alle piastrine è proprio la somministrazione localizzata del FVIII. Rilasciando il FVIII nel sito della lesione, la terapia riduce al minimo l’esposizione della proteina terapeutica agli inibitori circolanti, migliorando così la sua efficacia. Inoltre, il rilascio localizzato di FVIII nel sito dell’emorragia garantisce un’elevata concentrazione del fattore di coagulazione dove è più necessario, portando potenzialmente a una formazione più efficace del coagulo e a una più rapida risoluzione degli episodi di sanguinamento.
Poiché le piastrine sono prive di nucleo, è meno probabile che provochino una risposta immunitaria rispetto ad altri tipi di cellule. Ciò riduce il rischio che l’organismo sviluppi nuovi inibitori contro il FVIII introdotto.
Nell’ultimo numero del NEJM pubblicato il 23 gennaio di quest’anno da Mary Eapen (e coll.) del Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, sono stati riportati i risultati di fattibilità e sicurezza dopo 24 mesi di follow-up del primo paziente con emofilia A grave e storia di inibitore (2.6 BU/ml), di 29 anni. Le cellule trasdotte con il gene del FVIII sono state infuse dopo una citoriduzione a intensità ridotta (con fludarabina alla dose di 120 mg per metro quadro di superficie corporea e melfalan alla dose di 120 mg per metro quadro) e un periodo di washout di almeno 24 ore. Questi primi dati hanno mostrato un aumento di oltre 90 volte del FVIII piastrinico e Il tasso di sanguinamento annuo era di 10 prima della terapia genica e 0 dopo.
Lo studio (NCT03818763) è stato approvato per l’arruolamento di 5 soggetti e ad oggi sono stati arruolati 3 soggetti. Un soggetto ha espresso riserve sul fatto di ricevere una citoriduzione e un prodotto geneticamente modificato, ed è stato escluso dallo studio. L’altro soggetto 3 è stato arruolato nel dicembre 2023. Il prodotto cellulare era il risultato di un giorno di raccolta e ha prodotto 6,72 x 106/kg di cellule vitali totali dopo la trasduzione e ha soddisfatto i criteri di rilascio. Il soggetto si trova a 5 mesi dall’infusione. L’ultima dose di emicizumab è stata somministrata un mese dopo l’infusione. Il numero di copie del vettore (sangue) a 1 e 3 mesi era rispettivamente di 0,50 e 0,98 copie/cellula. A oggi non si sono verificate eventi trombotici, emorragie spontanee o necessità di ricorrere a concentrati di fattore VIII per il trattamento delle emorragie intercorrenti.
Diversi studi preclinici avevano dimostrato il potenziale della terapia genica mirata alle piastrine in modelli animali di emofilia A con inibitori. Questi studi hanno dimostrato che gli animali trattati presentano una migliore risposta coagulativa e una riduzione degli episodi di sanguinamento, anche in presenza di inibitori ad alto titolo.
Uno studio degno di nota ha riguardato l’uso di un vettore lentivirale per veicolare il gene FVIII nei megacariociti in un modello murino di emofilia A con inibitori. I topi trattati hanno mostrato una riduzione significativa della frequenza e della gravità delle emorragie e il FVIII è stato rilevato nei siti di lesione, ma non in circolo, indicando il successo della somministrazione mirata.
In conclusione, la terapia genica mirata alle piastrine offre un approccio nuovo e promettente per trattare i pazienti affetti da emofilia A con storia di inibitori. Sfruttando le proprietà naturali delle piastrine per rilasciare il FVIII direttamente nel sito dell’emorragia, questa terapia ha il potenziale per superare le sfide significative poste dagli inibitori. Sebbene ci siano ancora ostacoli da superare, la ricerca e gli studi clinici in corso stanno aprendo la strada a questo trattamento innovativo, che offre la speranza di una migliore qualità di vita per i pazienti affetti da emofilia A e inibitori. Da menzionare, però, sono dubbi e riserve sull’uso della citoriduzione in una malattia non maligna quale l’emofilia.
A cura di
Alessandro Gringeri
Riferimento:
Eapen M, Malec LM, Armant MA, Johnson BD, Shi Q, Xu H, Du LM, Jerkins JH, Duffy LJ, Bushman FD, Lee C, Petrichenko A, Hematti P, Brazauskas R, Jobe SM, Hari PN, Wilcox DA. Platelet-Targeted Gene Therapy for Hemophilia A with Inhibitor History. N Engl J Med. 2025 Jan 23;392(4):412-414. doi: 10.1056/NEJMc2415164. PMID: 39842018.