Il NEJM ha pubblicato il 12 giugno un interessante rapporto sull’efficacia a lungo termine di una terapia genica per l’emofilia B (N Engl J Med 2025;392:2226-34).
Il lavoro è firmato da diversi autori provenienti da istituzioni di ricerca internazionali, tra le quali St. Jude Children’s Research Hospital, l’University College London, il Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Unit del Royal Free Hospital di Londra.
Dieci uomini, di età compresa tra i 22 e i 64 anni, con emofilia B grave hanno ricevuto una singola infusione endovenosa del vettore scAAV2/8-LP1-hFIXco in tre dosi diverse (bassa – 2 pazienti, intermedia – 2 pazienti, e alta – 6 pazienti). Gli esiti di efficacia includevano l’attività del fattore IX, il tasso annualizzato di sanguinamento e l’uso di concentrati di fattore IX. La sicurezza è stata valutata attraverso eventi clinici, funzionalità epatica e imaging.
Risultati
Efficacia: L’attività del fattore IX è rimasta stabile per 13 anni, con livelli dose-dipendenti: con l’alta dose (2×1012 vg per kg) il livello di FIX allo steady-state era di 2.7-7.0 IU/dl. Il tasso annualizzato di sanguinamento è diminuito di circa 9,7 volte e l’uso di concentrati di fattore IX è sceso di 12,4 volte.
Sicurezza: Non sono stati osservati inibitori del fattore IX, trombosi o danni epatici cronici. L’analisi in otto partecipanti con dati adeguati (partecipanti 1, 2 e 3 e da 5 a 9) ha mostrato aumenti dose-dipendenti dei livelli di anticorpi IgG totali e di anticorpi neutralizzanti contro il capside di AAV8. Le transaminasi sono aumentate tra la settima e la nona settimana in 4 dei 6 pazienti con l’alta dose. Due casi di cancro sono stati giudicati non correlati alla terapia genica. Una biopsia epatica ha mostrato espressione attiva del transgene senza segni di fibrosi o displasia.
In conclusione, lo studio evidenzia la stabilità dell’espressione del transgene e la riduzione del carico della malattia. Tuttavia, persistono interrogativi sulla durata dell’espressione del transgene e sull’impatto della risposta immunitaria umorale e sulla sicurezza a lungo termine, per cui un monitoraggio continuo è necessario.
a cura di Alessandro Gringeri